La enzima convertidora de angiotensina 2 ( ACE2 ) [5] es una enzima adherida a la membrana de las células ubicadas en los intestinos , los riñones , los testículos , la vesícula biliar y el corazón . [6] [7] [8] La ECA2 reduce la presión arterial al catalizar la hidrólisis de la angiotensina II (un péptido vasoconstrictor ) en angiotensina (1–7) (un vasodilatador ). [9] [10] [11]ACE2 contrarresta la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) al reducir la cantidad de angiotensina-II y aumentar la Ang (1-7), [12] lo que lo convierte en un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [13] [14]
ACE2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ACE2 , ACEH, enzima convertidora de angiotensina I 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300335 MGI : 1917258 HomoloGene : 41448 GeneCards : ACE2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Chr X: 15,56 - 15,6 Mb | Cr X: 164,14 - 164,19 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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ACE2 también sirve como punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , SARS-CoV y SARS-CoV-2 . [5] Se sabe que la proteína de pico del SARS-CoV-2 en sí misma daña el epitelio a través de la regulación a la baja de ACE2. [15] La versión humana de la enzima puede denominarse hACE2 . [dieciséis]
Estructura
Enzima convertidora de angiotensina 2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.4.17.23 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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La enzima convertidora de angiotensina 2 es una metaloenzima que contiene zinc ubicada en la superficie de los enterocitos intestinales , las células de los túbulos renales y otras células. [6] [17] La proteína ACE2 contiene un dominio M2 de peptidasa N-terminal y un dominio transportador de aminoácidos renales de collectrina C-terminal . [17]
ACE2 es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso , con su dominio enzimáticamente activo expuesto en la superficie de las células en los intestinos y otros tejidos. [6] [7] El dominio extracelular de ACE2 se escinde del dominio transmembrana por otra enzima conocida como sheddase , y la proteína soluble resultante se libera en el torrente sanguíneo y finalmente se excreta en la orina. [18] [19]
Ubicación dentro del cuerpo humano
La ECA2 está unida a la membrana celular de principalmente enterocitos del intestino delgado y duodeno , células tubulares proximales de los riñones , células glandulares de la vesícula biliar , así como células de Sertoli y células de Leydig de los testículos . [6] El perfil de expresión de ACE2 en el cuerpo humano fue evaluado a fondo recientemente por el equipo de Human Protein Atlas utilizando un enfoque multiómico a gran escala que combina varios métodos diferentes para el análisis de la expresión génica, incluido un riguroso análisis inmunohistoquímico con dos anticuerpos independientes. [6] [20] La expresión de ACE2, además de los tejidos mencionados anteriormente, también se observó en las células endoteliales y los pericitos de los vasos sanguíneos dentro de ciertos tejidos, en los cardiomiocitos en el tejido cardíaco y en un subconjunto más pequeño de células dentro de la glándula tiroides , el epidídimo y la vesícula seminal. , páncreas , hígado y placenta . En particular, se observó una expresión muy limitada dentro del sistema respiratorio , tanto a nivel de proteína como de ARNm, con expresión ausente o baja dentro de un subconjunto de células o individuos. La expresión dentro del sistema respiratorio se restringió principalmente a las células ciliadas del epitelio de las vías respiratorias superiores .
Función
Una función importante de ACE2 es actuar como un contrapeso a la enzima convertidora de angiotensina (ACE) . La ECA escinde la hormona angiotensina I en la angiotensina II vasoconstrictora . ACE2, a su vez, escinde el aminoácido carboxilo terminal fenilalanina de la angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) y lo hidroliza en el vasodilatador angiotensina (1-7) , (H-Asp -Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH). [17] La ACE2 también puede escindir numerosos péptidos, incluidos [des-Arg9] - bradicinina , apelina , neurotensina , dinorfina A y grelina . [17] ACE2 también regula el tráfico de membrana del transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 y se ha relacionado con la enfermedad de Hartnup . [21] [22] [23] La investigación en ratones ha demostrado que ACE2 está involucrado en la regulación del nivel de glucosa en sangre, pero su mecanismo aún no se ha confirmado. [24] [25]
Como proteína transmembrana, la ECA2 sirve como el principal punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , [5] SARS-CoV (el virus que causa el SARS ), [26] [27] [28] y SARS-CoV -2 [29] (el virus que causa COVID-19 ). [30] [31] [32] Más específicamente, la unión de la proteína de pico S1 de SARS-CoV y SARS-CoV-2 al dominio enzimático de ACE2 en la superficie de las células da como resultado endocitosis y translocación tanto del virus como la enzima en endosomas ubicados dentro de las células. [33] [34] Este proceso de entrada también requiere el cebado de la proteína S por la serina proteasa del hospedador TMPRSS2 , cuya inhibición se encuentra bajo investigación actual como potencial terapéutico. [35] También se ha demostrado que la alteración de la glicosilación de la proteína S afecta significativamente la entrada del virus, lo que indica la importancia de las interacciones glucano-proteína en el proceso. [36]
Esto ha llevado a algunos a plantear la hipótesis de que la disminución de los niveles de ACE2 en las células podría ayudar a combatir la infección. Por otro lado, se ha demostrado que la ECA2 tiene un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por virus al aumentar la producción del vasodilatador angiotensina 1-7 . [37] Además, según estudios realizados en ratones , la interacción de la proteína de pico del coronavirus con ACE2 induce una caída en los niveles de ACE2 en las células a través de la internalización y degradación de la proteína y, por lo tanto, puede contribuir al daño pulmonar. [37] [38]
Se ha demostrado en estudios con roedores que tanto los inhibidores de la ECA como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA) que se usan para tratar la presión arterial alta regulan al alza la expresión de la ECA2, lo que posiblemente afecte la gravedad de las infecciones por coronavirus. [39] [40] Una revisión sistemática y un metanálisis publicado el 11 de julio de 2012, encontró que "el uso de inhibidores de la ECA se asoció con una reducción significativa del 34% en el riesgo de neumonía en comparación con los controles". Además, "el riesgo de neumonía también se redujo en los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que tenían un mayor riesgo de neumonía, en particular aquellos con accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. El uso de inhibidores de la ECA también se asoció con una reducción de la mortalidad relacionada con la neumonía, aunque la los resultados fueron menos sólidos que para el riesgo general de neumonía ". [41] Un estudio de abril de 2020 de pacientes hospitalizados en la provincia de Hubei en China encontró una tasa de muerte del 3,7% para los pacientes que sufrían de hipertensión y que estaban tomando inhibidores de la ECA o ARB. La tasa de mortalidad se comparó con el 9,8% de los pacientes hospitalizados con hipertensión que no tomaban dichos medicamentos, lo que sugiere que los inhibidores de la ECA y los ARA no son dañinos y pueden ayudar contra el coronavirus. [42]
A pesar de la falta de evidencia concluyente, algunos han abogado a favor y en contra del cese del tratamiento con inhibidores de la ECA o ARB en pacientes con COVID-19 con hipertensión. [43] Sin embargo, varias sociedades profesionales y organismos reguladores han recomendado la continuación del tratamiento estándar con inhibidores de la ECA y ARB. [44] [45] [46]
ACE2 humana recombinante
Se supone que la ECA2 humana recombinante (rhACE2) es una nueva terapia para la lesión pulmonar aguda y parece mejorar el flujo sanguíneo pulmonar y la saturación de oxígeno en lechones con un síndrome de dificultad respiratoria aguda inducido por lipopolisacáridos . [47] La vida media de rhACE2 en seres humanos es de aproximadamente 10 horas y el inicio de acción es de 30 minutos además del curso del efecto (duración) de 24 horas. [47] Varios hallazgos sugieren que rhACE2 puede ser un fármaco prometedor para quienes tienen intolerancia a los inhibidores clásicos del sistema renina-angiotensina (inhibidores RAS) o en enfermedades en las que la angiotensina II circulante está elevada. [47]
La rhACE2 infundida se ha evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). [48]
Un estudio in vitro centrado en las primeras etapas de la infección encontró que el ACE2 soluble recombinante humano de grado clínico (hrsACE2) redujo la recuperación del SARS-CoV-2 de las células vero en un factor de 1,000-5,000. [49] La detección virtual de los medicamentos aprobados por la FDA en 1930 seguida de un análisis de dinámica molecular predijo que el ritonavir y el naloxegol bloquean la unión de la proteína SARS-CoV-2 S al receptor ACE2 humano, de manera mucho más efectiva que los medicamentos sometidos a ensayos clínicos, incluidos remdesivir, lopinavir, sofosbuvir y daclatasvir. [50]
Ver también
- Sistema renina-angiotensina
- Enzima convertidora de angiotensina
- SARS-CoV-2 § Biología estructural
Referencias
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El descubrimiento de ACE2 y su papel en contrarrestar el efecto de la formación de Ang-II a Ang (1-7) ... Un desequilibrio en los ejes ACE2 / Ang- (1-7) y ACE / Ang-II es crítico en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. El papel central de ACE2, por lo tanto, parece contrarrestar la actividad de ACE al reducir la biodisponibilidad de Ang-II y aumentar la formación de Ang (1-7) ... El uso de agentes y moléculas moduladores de RAS como nuevos agentes terapéuticos en la hipertensión y la investigación terapéutica cardiovascular .
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Los estudios con ECA2 humana recombinante (rhACE2) han demostrado efectos cardíacos beneficiosos [18, 36]. rhACE2 tiene propiedades antifibróticas y puede atenuar el efecto sobre la disfunción sistólica y diastólica, presumiblemente a través de la inhibición de Ang-II.
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la posibilidad de utilizar los análogos A1-7 o ACE2, para ampliar las opciones terapéuticas actuales para la FA, puede representar un importante campo de investigación.
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Muchos α-coronavirus utilizan aminopeptidasa N (APN) como su receptor, el SARS-CoV y el HCoV-NL63 utilizan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como su receptor, el MHV entra a través de CEACAM1 y el MERS-CoV recientemente identificado se une al dipeptidil- peptidasa 4 (DPP4) para entrar en las células humanas (consulte la Tabla 1 para obtener una lista de los receptores de CoV conocidos).
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Una vez que el SARS-CoV se une a su receptor, la abundancia en la superficie celular, la expresión de ARNm y la actividad enzimática de ACE2 se reducen significativamente. ... Estos efectos se deben, en parte, a la mejora de los procesos de desprendimiento / internalización. ... La proteína de pico se une a ACE2 y posteriormente regula a la baja la expresión de la proteína ACE2 y da como resultado un empeoramiento de la neumonía por aspiración ácida
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Nuestros resultados sugieren un papel importante de los inhibidores de la ECA, pero no de los BRA, en la reducción del riesgo de neumonía. Estos datos pueden desalentar la retirada de los inhibidores de la ECA en algunos pacientes con eventos adversos tolerables (es decir, tos) que tienen un riesgo particularmente alto de neumonía. Los inhibidores de la ECA también redujeron el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía, principalmente en pacientes con enfermedad establecida, pero la solidez de la evidencia fue más débil.
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano ACE2 y página de detalles del gen ACE2 en UCSC Genome Browser .
- Enzima convertidora de angiotensina 2 en la base de datos Membranome
- Estructura 3D del complejo de un simportador de sodio neurotransmisor B (0) AT1 , ACE2 y dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2 en la base de datos OPM
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9BYF1 (enzima convertidora de angiotensina 2) en PDBe-KB .