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Anemia aplásica
EspecialidadOncología , hematología
Síntomaspiel pálida , hematoma , frecuencia cardíaca rápida
Factores de riesgoTabaquismo , antecedentes familiares, radiación ionizante, algunos productos químicos, quimioterapia previa, síndrome de Down.
Método de diagnósticobiopsia de médula ósea
Tratamientotrasplante de médula ósea , quimioterapia , radioterapia , terapia dirigida
Pronósticotasa de supervivencia a cinco años 45%
Frecuencia3,83 millones (2015)
Fallecidos563.000 (2015)

La anemia aplásica [1] es una enfermedad en la que el cuerpo no produce suficientes células sanguíneas. Las células sanguíneas se producen en la médula ósea por las células madre que residen allí. [2] La anemia aplásica causa una deficiencia de todos los tipos de células sanguíneas : glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas . [3] [4]

Es más frecuente en personas adolescentes y veinteañeros, pero también es común entre los ancianos. Puede ser causada por herencia, enfermedad inmunológica o exposición a sustancias químicas, medicamentos o radiación. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos, se desconoce la causa. [3] [4]

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia de médula ósea ; La médula ósea normal tiene entre un 30 y un 70% de células madre sanguíneas, pero en la anemia aplásica, estas células en su mayoría desaparecen y son reemplazadas por grasa. [3] [4]

El tratamiento de primera línea para la anemia aplásica consiste en fármacos inmunosupresores , normalmente globulina antilinfocítica o globulina antitimocítica , combinados con corticosteroides , quimioterapia y ciclosporina . También se utiliza el trasplante de células madre hematopoyéticas , especialmente en pacientes menores de 30 años con un donante de médula compatible emparentado . [3] [4]

La enfermedad también se conoce como la causa de la muerte de Eleanor Roosevelt y Marie Curie .

Signos y síntomas

La anemia puede provocar sensación de cansancio , piel pálida y frecuencia cardíaca rápida . [5]

Las plaquetas bajas se asocian con un mayor riesgo de hemorragia , hematomas y petequias . Los glóbulos blancos bajos aumentan el riesgo de infecciones. [5]

Causas

La anemia aplásica puede ser causada por la exposición a ciertas sustancias químicas, medicamentos, radiación, infección, enfermedad inmunológica; en aproximadamente la mitad de los casos, se desconoce una causa definitiva. No es una condición hereditaria de línea familiar, ni es contagiosa. Puede adquirirse debido a la exposición a otras afecciones, pero si una persona desarrolla la afección, su descendencia no la desarrollaría en virtud de su relación genética. [3] [4]

La anemia aplásica también se asocia a veces con la exposición a toxinas como el benceno o con el uso de ciertos medicamentos, como cloranfenicol , carbamazepina , felbamato , fenitoína , quinina y fenilbutazona . Muchos fármacos se asocian con la aplasia principalmente según los informes de casos, pero con una probabilidad muy baja. Por ejemplo, el tratamiento con cloranfenicol asociado con la aplasia en menos de uno de cada 40.000 ciclos de tratamiento, y la aplasia por carbamazepina es aún más raro. [6]

La exposición a la radiación ionizante de materiales radiactivos o dispositivos que producen radiación también se asocia con el desarrollo de anemia aplásica. Marie Curie , famosa por su trabajo pionero en el campo de la radiactividad , murió de anemia aplásica después de trabajar sin protección con materiales radiactivos durante un largo período de tiempo; entonces no se conocían los efectos dañinos de las radiaciones ionizantes. [7]

La anemia aplásica está presente en hasta el 2% de los pacientes con hepatitis viral aguda . [8]

Una causa conocida es un trastorno autoinmune en el que los glóbulos blancos atacan la médula ósea. [1] La anemia aplásica adquirida es una enfermedad autoinmune mediada por células T, en la que las células T reguladoras disminuyen en los pacientes, y T-bet, un factor de transcripción y regulador clave del desarrollo y la función de Th1, se regula al alza en las células T afectadas. Como resultado de la transcripción activa del gen IFN-gamma por T-bet, los niveles de IFN-gamma aumentan, lo que reduce la formación de colonias de células progenitoras hematopoyéticas in vitro al inducir la apoptosis de células CD34 + de la médula ósea. [9]

La anemia aplásica de corta duración también puede ser el resultado de una infección por parvovirus . [10] En los seres humanos, el antígeno P (también conocido como globoside), uno de los muchos receptores celulares que contribuyen al tipo de sangre de una persona, es el receptor celular del virus del parvovirus B19 que causa el eritema infeccioso (quinta enfermedad) en los niños. Debido a que infecta a los glóbulos rojos como resultado de la afinidad por el antígeno P, el parvovirus provoca el cese completo de la producción de glóbulos rojos. En la mayoría de los casos, esto pasa desapercibido, ya que los glóbulos rojos viven un promedio de 120 días y la caída en la producción no afecta significativamente la cantidad total de glóbulos rojos circulantes. En personas con afecciones en las que las células mueren temprano (comoanemia falciforme ), sin embargo, la infección por parvovirus puede provocar anemia grave. [11] [ cita requerida ]

Con mayor frecuencia, el parvovirus B19 se asocia con una crisis aplásica que afecta solo a los glóbulos rojos (a pesar del nombre). La anemia aplásica afecta a todas las diferentes líneas celulares.

Los virus que se han relacionado con el desarrollo de anemia aplásica incluyen hepatitis , Epstein-Barr , citomegalovirus , parvovirus B19 y VIH .

En algunos animales, la anemia aplásica puede tener otras causas. Por ejemplo, en el hurón ( Mustela putorius furo ), es causado por la toxicidad de los estrógenos , porque las hembras son ovuladores inducidos , por lo que se requiere el apareamiento para sacar a la hembra del celo. Las hembras intactas, si no se aparean, permanecerán en celo y, después de un tiempo, los altos niveles de estrógeno harán que la médula ósea deje de producir glóbulos rojos. [ cita requerida ]

Diagnóstico

La afección debe diferenciarse de la aplasia pura de glóbulos rojos. En la anemia aplásica, el paciente tiene pancitopenia (es decir, también leucopenia y trombocitopenia) que resulta en una disminución de todos los elementos formados. Por el contrario, la aplasia pura de glóbulos rojos se caracteriza por una reducción únicamente de glóbulos rojos. El diagnóstico solo se puede confirmar mediante un examen de la médula ósea . Antes de llevar a cabo este procedimiento, un paciente generalmente habrá tenido otros análisis de sangre para encontrar pistas de diagnóstico, incluido un hemograma completo , función renal y electrolitos , enzimas hepáticas , pruebas de función tiroidea , vitamina B 12 y ácido fólico.niveles. [ cita requerida ]

Las siguientes pruebas ayudan a determinar un diagnóstico diferencial de anemia aplásica:

  1. Aspirado y biopsia de médula ósea: para descartar otras causas de pancitopenia (es decir, infiltración neoplásica o mielofibrosis significativa).
  2. Historia de exposición iatrogénica a quimioterapia citotóxica : puede causar supresión transitoria de la médula ósea
  3. Rayos X, tomografía computarizada (TC) o pruebas de imagen por ultrasonido: ganglios linfáticos agrandados (signo de linfoma), riñones y huesos en brazos y manos (anormal en la anemia de Fanconi)
  4. Radiografía de tórax: infecciones
  5. Pruebas de hígado: enfermedades del hígado.
  6. Estudios virales: infecciones virales
  7. Niveles de vitamina B 12 y folato: deficiencia de vitamina
  8. Análisis de sangre para la hemoglobinuria paroxística nocturna
  9. Prueba de anticuerpos: competencia inmunológica

Patogenia

Durante muchos años, la causa de la anemia aplásica adquirida no estuvo clara. Ahora, los procesos autoinmunes se consideran responsables de la aparición de esta enfermedad. Se presume que la mayoría de los casos son el resultado de la autoinmunidad mediada por células T y la destrucción de la médula ósea, lo que conduce a una hematopoyesis defectuosa o casi ausente. Se sugiere que los antígenos no identificados causan una expansión policlonal de células T CD4 + desreguladas y una sobreproducción de citocinas proinflamatorias, como el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-α. Los modelos de médula ósea ex vivo muestran una expansión de las poblaciones de células T CD8 + desreguladas. [12] Los linfocitos T activados también inducen apoptosis en las células madre hematopoyéticas. [13]

La enfermedad está asociada con niveles elevados de sangre periférica y células Th17 de la médula ósea que producen citocina proinflamatoria IL-17; y células productoras de interferón-γ. Las poblaciones de células Th17 también se correlacionan negativamente con las poblaciones de células T reguladoras, que normalmente suprimen la autorreactividad a los tejidos normales, incluida la médula ósea. [14] El fenotipado profundo de las células T reguladoras mostró dos subpoblaciones con fenotipos específicos, firmas de expresión génica y funciones. [15]

Subpoblación dominante caracterizada por una mayor expresión de HLA ‐ DR2 y HLA ‐ DR15 (edad media de dos grupos: 34 y 21 años), [16] FOXP3, CD95 y CCR4, menor expresión de CD45RA (edad media: 45 años) , [15] y se encontró expresión de la vía IL-2 / STAT5 en pacientes con respuesta a la terapia inmunosupresora. Una frecuencia más alta de HLA ‐ DR2 y HLA ‐ DR15 puede causar una presentación aumentada de los antígenos derivados de las células madre hematopoyéticas a las células T CD4 +, lo que da como resultado la destrucción de las células madre inmunomediada. [17] Además, las células que expresan HLA ‐ DR2 aumentan la liberación del factor de necrosis tumoral α, que desempeña un papel en la patología de la enfermedad. [18]

La hipótesis de poblaciones de células T desordenadas y aberrantes como iniciadores de la anemia aplásica está respaldada por los hallazgos de que la terapia inmunosupresora para las células T (por ejemplo, la combinación de globulina antitimocítica y ciclosporina) da como resultado una respuesta de hasta el 80% de la anemia aplásica grave pacientes. [19]

Las células progenitoras CD34 + y los linfocitos de la médula ósea sobreexpresan el receptor Fas, el principal elemento de la señalización apoptótica. Se demostró un aumento significativo en la proporción de células apoptóticas en la médula ósea de pacientes con anemia aplásica. Esto sugiere que la apoptosis inducida por citocinas y mediada por Fas juega un papel en la insuficiencia de la médula ósea porque la aniquilación de las células progenitoras CD34 + conduce a la deficiencia de las células madre hematopoyéticas. [20]

Autoanticuerpos detectados con frecuencia

Un estudio de muestras de sangre y médula ósea obtenidas de 18 pacientes con anemia aplásica reveló más de 30 autoantígenos candidatos potenciales específicos después del cribado serológico de una biblioteca de hígado fetal con sueros de 8 pacientes. La biblioteca de ADNc de hígado fetal humano (elegida debido a su alto enriquecimiento de células CD34 +), en comparación con la sangre periférica o la médula ósea, aumentó significativamente la probabilidad de detección de posibles autoantígenos de células madre.

El ELISA y el análisis de transferencia Western revelaron que una respuesta de anticuerpos IgG a uno de los autoantígenos candidatos, la kinectina, estaba presente en un número significativo de pacientes (39%). Por el contrario, no se detectó ningún anticuerpo en 35 voluntarios sanos. Se detectó anticuerpo tanto en pacientes transfundidos como en pacientes sin transfusión previa, lo que sugiere que el desarrollo de autoanticuerpos antikinectina no se debió a la alorreactividad relacionada con la transfusión. Los sueros negativos de pacientes con otras enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple) mostraron una asociación específica de anticuerpos antikinectina con anemia aplásica. Los resultados apoyan la hipótesis de que la respuesta inmune a la kinectina puede estar involucrada en la fisiopatología de esta enfermedad. La kinectina es una molécula grande (1300 residuos de aminoácidos) expresada por células CD34 +.Varios péptidos derivados de kinectina pueden ser procesados ​​y presentados por HLA I y pueden inducir respuestas de células T CD8 + específicas de antígeno.[21]

Microambiente de la médula ósea

Un factor crítico para la producción de células madre saludables es el microambiente de la médula ósea. Los componentes importantes son las células estromales, la matriz extracelular y los gradientes de citocinas locales. Los elementos hematopoyéticos y no hematopoyéticos de la médula ósea interactúan estrechamente entre sí y mantienen y mantienen el equilibrio de la hematopoyesis. Además del bajo número de células madre hematopoyéticas, los pacientes con anemia aplásica también han alterado el nicho hematopoyético: [ cita requerida ]

  • Las células T citotóxicas (expansión policlonal de células T CD4 + desreguladas) desencadenan la apoptosis en las células de la médula ósea.
  • las células T activadas inducen la apoptosis en las células madre hematopoyéticas
  • hay una producción anormal de interferón-γ, factor de necrosis tumoral-α y factor de crecimiento transformante
  • la sobreexpresión del receptor Fas conduce a la apoptosis de las células madre hematopoyéticas
  • El déficit en la calidad y cantidad de células T reguladoras significa un fallo en la supresión de la autorreactividad, lo que conduce a una expansión anormal de las células T
  • debido a mayores cantidades de interferón-γ, los macrófagos son más frecuentes en la médula ósea de los pacientes con anemia aplásica; La pérdida de las células madre hematopoyéticas mediada por interferón ocurre solo en presencia de macrófagos.
  • El interferón-γ tiene el potencial de causar agotamiento directo y agotamiento de las células madre hematopoyéticas y reducción indirecta de sus funciones a través de células que forman parte del microambiente de la médula ósea, por ejemplo, macrófagos y células madre mesenquimales.
  • un mayor número de células B produce autoanticuerpos contra las células madre hematopoyéticas
  • El aumento de la cantidad de adipocitos y la disminución de la cantidad de pericitos también desempeñan un papel en la supresión de la hematopoyesis.

Tratamiento

El tratamiento de la anemia aplásica inmunomediada implica la supresión del sistema inmunológico , un efecto que se logra mediante la ingesta diaria de medicamentos o, en casos más graves, un trasplante de médula ósea , una posible cura. [22] La médula ósea trasplantada reemplaza las células defectuosas de la médula ósea por otras nuevas de un donante compatible. Las células madre multipotentes en la médula ósea reconstituyen las tres líneas de células sanguíneas, dando al paciente un nuevo sistema inmunológico, glóbulos rojos y plaquetas. Sin embargo, además del riesgo de falla del injerto, también existe el riesgo de que los glóbulos blancos recién creados puedan atacar al resto del cuerpo (" enfermedad de injerto contra huésped "). En pacientes jóvenes con HLAhermano donante compatible, el trasplante de médula ósea se puede considerar como tratamiento de primera línea, los pacientes que carecen de un hermano donante compatible normalmente buscan la inmunosupresión como tratamiento de primera línea, y los trasplantes de donantes no emparentados compatibles se consideran terapia de segunda línea.

La terapia médica de la anemia aplásica a menudo incluye un ciclo de globulina antitimocítica (ATG) y varios meses de tratamiento con ciclosporina para modular el sistema inmunológico . La quimioterapia con agentes como la ciclofosfamida también puede ser eficaz, pero tiene más toxicidad que el ATG. La terapia con anticuerpos , como ATG, se dirige a las células T, que se cree que atacan la médula ósea. Los corticosteroides generalmente son ineficaces, [23] aunque se utilizan para mejorar la enfermedad del suero causada por ATG. Normalmente, el éxito se juzga mediante una biopsia de médula ósea 6 meses después del tratamiento inicial con ATG. [24]

Un estudio prospectivo con ciclofosfamida se interrumpió antes de tiempo debido a una alta incidencia de mortalidad, debido a infecciones graves como resultado de la neutropenia prolongada . [24]

En el pasado, antes de que los tratamientos anteriores estuvieran disponibles, los pacientes con recuentos bajos de leucocitos solían confinarse a una habitación o burbuja esterilizada (para reducir el riesgo de infecciones ), como en el caso de Ted DeVita . [25]

Seguimiento

Se requieren recuentos sanguíneos completos de forma regular para determinar si el paciente todavía se encuentra en un estado de remisión.

Muchos pacientes con anemia aplásica también tienen clones de células característicos de la enfermedad rara hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN, anemia con trombopenia y / o trombosis ), a veces denominada AA / HPN. En ocasiones, la HPN domina con el tiempo, con la principal manifestación de hemólisis intravascular. Se ha especulado que la superposición de AA y HPN es un mecanismo de escape de la médula ósea contra la destrucción por parte del sistema inmunológico. La prueba de citometría de flujo se realiza con regularidad en personas con anemia aplásica previa para monitorear el desarrollo de HPN. [ cita requerida ]

Pronóstico

La anemia aplásica grave no tratada tiene un alto riesgo de muerte. [26] El tratamiento moderno, mediante fármacos o trasplante de células madre, tiene una tasa de supervivencia a cinco años que supera el 45%, y la edad más joven se asocia con una mayor supervivencia. [27]

Las tasas de supervivencia de los trasplantes de células madre varían según la edad y la disponibilidad de un donante compatible. Se ha demostrado que las tasas de supervivencia a cinco años para los pacientes que reciben trasplantes son del 42% para los pacientes menores de 20 años, del 32% para los de 20 a 40 años y más cercanas al 10% para los pacientes mayores de 40 años. Las tasas de éxito son mejores para los pacientes que tienen donantes que son hermanos compatibles y peor para los pacientes que reciben su médula de donantes no emparentados. [28]

Las personas mayores (que generalmente son demasiado frágiles para someterse a trasplantes de médula ósea) y las personas que no pueden encontrar una buena médula ósea compatible, que se someten a inmunosupresión tienen tasas de supervivencia a cinco años de hasta el 35%. [29]

Las recaídas son frecuentes. La recaída después del uso de ATG / ciclosporina a veces puede tratarse con un ciclo de tratamiento repetido. Además, 10 a 15% de los casos de anemia aplásica grave evolucionan a síndrome mielodisplásico y leucemia . [29] Según un estudio, para los niños que se sometieron a terapia inmunosupresora, aproximadamente el 15,9% de los niños que respondieron a la terapia inmunosupresora sufrieron una recaída. [30]

Las enfermedades más leves pueden resolverse por sí solas. [29]

Etimología

Aplástico es una combinación de dos elementos griegos antiguos: a- que significa "no", y -plasis "formando una forma". [31] La anemia es una combinación del elemento griego antiguo an- que significa "no", y -emia del nuevo latín del griego - (h) aimia "sangre". [32]

Epidemiología

La anemia aplásica es un trastorno poco común y no canceroso en el que la médula sanguínea no puede producir adecuadamente las células sanguíneas necesarias para la supervivencia. [33] [34] Se estima que la incidencia de anemia aplásica es de 0,7 a 4,1 casos por millón de personas en todo el mundo, siendo la prevalencia entre hombres y mujeres aproximadamente igual. [35] La tasa de incidencia de anemia aplásica en Asia es de 2 a 3 veces más alta que en Occidente, y la incidencia de la enfermedad en los Estados Unidos es de 300 a 900 casos por año. [34] [35] La enfermedad afecta con mayor frecuencia a adultos de 15 a 25 años y mayores de 60, pero la enfermedad se puede observar en todos los grupos de edad. [34] La mayoría de los casos de esta enfermedad se adquieren durante la vida y no se heredan.[33] Estos casos adquiridos a menudo se relacionan con exposiciones ambientales como sustancias químicas, medicamentos y agentes infecciosos que dañan la médula sanguínea y comprometen la capacidad de la médula para generar nuevas células sanguíneas. [35] Sin embargo, en muchos casos no se encuentra la causa subyacente de la enfermedad. Esto se conoce como anemia aplásica idiopática y representa el 75% de los casos. [34] Esto compromete la eficacia del tratamiento, ya que el tratamiento de la enfermedad a menudo se dirige a la causa subyacente. [36] Aquellos con un mayor riesgo de anemia aplásica incluyen individuos que están expuestos a altas dosis de radiación, expuestos a químicos tóxicos, toman ciertos medicamentos recetados, tienen trastornos autoinmunes preexistentes o enfermedades de la sangre, o están embarazadas.[37] La tasa de supervivencia a cinco años es superior al 75% entre los receptores de trasplante de médula sanguínea. [36] Otras estrategias de tratamiento incluyen medicamentos y transfusiones de sangre. [37] Los pacientes que no reciben tratamiento a menudo mueren dentro de un año como resultado de la enfermedad debido a complicaciones relacionadas, que son más comúnmente hemorragia e infección debido a la deficiencia de plaquetas y glóbulos blancos, respectivamente. [36] Actualmente no existe una prueba de detección para la detección temprana y el diagnóstico de anemia aplásica. [34]

Casos notables

  • Marie Curie [38]
  • Eleanor Roosevelt [39]
  • Donny Schmit [40]
  • Ted DeVita [41]
  • Demetrio Stratos [42]
  • John Dill (mariscal de campo británico) [43]
  • Robert McFall ( trabajador de asbesto de Pittsburgh que demandó sin éxito a su primo por una transfusión de médula ósea ) [44]

Ver también

  • Anemia de Fanconi
  • Aplasia pura de glóbulos rojos adquirida

Referencias

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Enlaces externos

  • Mayo Clinic
  • MedlinePlus Encyclopedia : 000554 — Anemia aplásica idiopática
Clasificación
D
  • ICD - 10 : D60 - D61
  • CIE - 9-CM : 284
  • OMIM : 609135
  • DeCS : D000741
  • Enfermedades DB : 866
Recursos externos
  • MedlinePlus : 000554
  • eMedicina : med / 162