La proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP8 ), también conocida como receptor 2 de apolipoproteína E ( ApoER2 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LRP8 . [5] [6] [7] ApoER2 es un receptor de superficie celular que forma parte de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Estos receptores funcionan en la transducción de señales y la endocitosis de ligandos específicos. A través de interacciones con uno de sus ligandos, reelin , ApoER2 juega un papel importante en la migración neuronal embrionaria y la potenciación postnatal a largo plazo.. Otro receptor de la familia de LDL, VLDLR , también interactúa con la reelina y, juntos, estos dos receptores influyen en el desarrollo y la función del cerebro. La expresión disminuida de ApoER2 se asocia con ciertas enfermedades neurológicas. [8]
LRP8 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LRP8 , APOER2, HSZ75190, LRP-8, MCI1, proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 8, proteína relacionada con el receptor de LDL 8 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 602600 MGI : 1340044 HomoloGene : 31250 GeneCards : LRP8 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 53,24 - 53,33 Mb | Crónicas 4: 107,8 - 107,88 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
ApoER2 es una proteína compuesta por 870 aminoácidos. Se separa en un dominio de unión de ligando de ocho regiones de unión de ligando, un dominio similar a EGF que contiene tres repeticiones ricas en cisteína , un dominio de glicosilación unido a O de 89 aminoácidos, un dominio transmembrana de 24 aminoácidos y un dominio citoplásmico de 115 aminoácidos, incluido un motivo NPXY. [9]
Cada letra en el motivo NPXY representa un cierto aminoácido donde N es arginina , P es prolina , X es cualquier aminoácido e Y es tirosina .
Cola citoplasmática
Todas las proteínas de la familia de receptores de LDL contienen una cola citoplásmica con al menos un motivo NPXY. Este motivo es importante para la unión de proteínas adaptadoras intracelulares y endocitosis . ApoER2 es distinto de la mayoría de los otros miembros de la familia de receptores LDL debido a un inserto único en su cola citoplasmática. En ApoER2, hay un inserto de 59 aminoácidos rico en prolina codificado por el exón 19 empalmado alternativamente. Este inserto permite interacciones de proteínas que no pueden ocurrir con otros receptores de LDL . Se une a la proteína adaptadora PSD-95 , entrecruzando ApoER2 y los receptores NMDA durante el proceso de potenciación a largo plazo , y también se une específicamente a JIP-2 , una interacción importante en la vía de señalización de JNK . También se especula que este inserto puede disminuir la función de ApoER2 en la endocitosis de lipoproteínas al alterar de alguna manera el motivo NPXY. [8] [9]
Función
Vía de señalización Reelin / Dab1
ApoER2 desempeña un papel fundamental como receptor en la vía de señalización de la reelina, que es importante para el desarrollo cerebral y la función posnatal del cerebro. [10] Esta vía afecta específicamente la migración cortical y la potenciación a largo plazo.
Migración cortical
Durante el desarrollo, la reelina es secretada por las células de Cajal-Retzius . Reelin actúa como un ligando extracelular que se une a ApoER2 y VLDLR en las neuronas migratorias. Un residuo de lisina específico en la reelina se une a la primera repetición en el dominio de unión del ligando de ApoER2. Esta interacción con los dos receptores activa procesos intracelulares que comienzan con la fosforilación de Dab1, una proteína fosforilada de tirosina quinasa que está codificada por el gen DAB1 . Esta proteína se asocia con los motivos NPXY en las colas intracelulares de ApoER2 y VLDLR. [11] Tras la unión de la reelina, Dab1 es fosforilado por dos tirosina quinasas , Fyn y Src . El Dab1 fosforilado luego provoca una activación adicional de estas dos quinasas y otras, incluida una fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K). La activación de PI3K conduce a la fosforilación inhibidora de la tau quinasa glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ), que altera la actividad de la proteína tau, una proteína involucrada en la estabilización de los microtúbulos. Esta transducción se combina con la activación de otras vías que influyen en el reordenamiento citoesquelético necesario para la correcta migración de las células corticales. [8] [10]
El resultado de la migración neuronal adecuada a través de la placa cortical (CP) es una disposición de neuronas de adentro hacia afuera, donde las neuronas más jóvenes migran más allá de las neuronas más viejas a sus ubicaciones adecuadas. Los estudios en ratones mutantes reeler muestran que la desactivación del gen reeler da como resultado una migración aberrante, así como capas de afuera hacia adentro, en las que las neuronas más jóvenes no pueden viajar más allá de las más antiguas. Esta estratificación anormal también se observa en mutantes VLDLR - apoER2 - y dab1 -, lo que indica la importancia de toda esta vía en la migración cortical del embrión en desarrollo. [11]
Existe cierta confusión en cuanto a la función exacta de la vía de señalización de reelina en el proceso de migración cortical. Algunos estudios han demostrado que la liberación de reelina es necesaria para el inicio del movimiento celular hacia su ubicación adecuada, mientras que otros han demostrado que es parte del proceso de terminación de la migración. Estos resultados contradictorios han llevado a los investigadores a especular que juega un papel en ambos procesos a través de interacciones con diferentes moléculas en diferentes etapas de la migración neuronal . [11]
La potenciación a largo plazo
Después del desarrollo, la reelina es secretada en la corteza y el hipocampo por las interneuronas ergicas del ácido gamma-aminobutírico. A través de la unión de ApoER2 en el hipocampo, juega un papel en la activación del receptor NMDA que se requiere para la potenciación a largo plazo, un mecanismo por el cual dos neuronas obtienen una transmisión más fuerte y duradera debido a la activación simultánea. La mayor plasticidad sináptica asociada con este proceso es esencial en el desarrollo de la memoria y el aprendizaje espacial. [8] Los estudios con ratones han demostrado que una menor expresión de ApoER2 conduce a un aprendizaje espacial deficiente, un aprendizaje condicionado por el miedo y una alteración leve del hipocampo. [10]
En el hipocampo, ApoER2 forma un complejo con los receptores NMDA a través de la proteína adaptadora PSD-95 . Cuando la reelina se une a ApoER2, inicia la fosforilación de tirosina de los receptores NMDA. Esto ocurre mediante la activación de Dab-1 de las quinasas de la familia Src , que se ha demostrado que desempeñan un papel en la regulación de la plasticidad sináptica. VLDLR también actúa como un receptor acoplado a ApoER2 como lo hace durante el desarrollo, pero su función no se comprende bien. [10] ApoER2 juega un papel más importante en este proceso, probablemente debido a su capacidad para unirse a la proteína adaptadora PSD-95 a través del inserto de 59 aminoácidos en su cola citoplásmica. Los estudios con ratones han demostrado que la desactivación de ApoER2 o simplemente el exón 19 empalmado alternativamente causa un deterioro mucho mayor de LTP que la desactivación de VLDLR. [9]
Otras proteínas que interactúan
Apolipoproteína E
La apolipoproteína E (ApoE) juega un papel importante en la homeostasis de fosfolípidos y colesterol. Después de unirse a ApoER2, la ApoE se absorbe en la célula y puede permanecer en el espacio intracelular, enviarse a la superficie celular o degradarse. La unión de ApoE conduce a la escisión de ApoER2 en proteínas secretadas por las acciones de la proteína gamma secretasa de la membrana plasmática . ApoE puede ser el ligando de señalización responsable del papel de ApoER2 en la modulación de la vía de señalización de JNK . [9] [10]
FE65
FE65 es una proteína intracelular que se une al motivo NPXY de ApoER2 y juega un papel en la unión de otras proteínas, como la proteína precursora amiloide , a ApoER2. Esta proteína ayuda en las funciones migratorias de una célula. Los estudios knockout de FE65 han mostrado un vínculo con la lisencefalia . [9]
JIP1 y JIP2
JIP1 y JIP2 están involucrados en la vía de señalización de JNK e interactúan con el exón 19 de ApoER2. Para JIP2, la interacción con el exón 19 de ApoER2 se realiza a través del dominio PID. Esta interacción ha llevado a los investigadores a creer que ApoER2 está involucrado en muchas interacciones en la superficie de las células. [9]
Selenoproteína P
La selenoproteína P transporta el oligoelemento selenio desde el hígado hasta los testículos y el cerebro, y se une a ApoER2 en estas áreas. ApoER2 funciona para internalizar este complejo para mantener niveles normales de selenio en estas células. [9] El selenio es necesario en los testículos para el desarrollo adecuado de los espermatozoides. Los ratones a los que se les ha eliminado la expresión de ApoER2 o selenoproteína P muestran un desarrollo de espermatozoides alterado y una fertilidad disminuida. En el cerebro, las deficiencias en el selenio y los mecanismos de absorción de selenio provocan daño cerebral. [12]
Trombospondina y F-spondina
La trombospondina es una proteína que se encuentra en la matriz extracelular y que compite con la reelina para unirse a ApoER2. Está involucrado en la comunicación de célula a célula y la migración de neuronas, y provoca la activación de Dab1. La F-spondina es una proteína secretada que también se une a ApoER2 y conduce a la fosforilación de Dab1. [9]
Significación clínica
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y los estudios han demostrado que la manipulación de las vías que involucran a LRP8 / ApoER2 puede conducir a la enfermedad. Ciertos alelos , como apoe , app , ps1 y ps2 , pueden provocar una predisposición genética a la enfermedad. [13] Se observa una disminución en la expresión de LRP8 en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Un ejemplo de una disminución en la expresión de LRP8 es cuando la gamma secretasa escinde LRP8 así como la proteína precursora del ligando amiloide (APP). Los productos de degradación controlan los factores de transcripción, que conducen a la expresión de una proteína tau . La disfunción en cascada causada por la expresión génica alterada puede estar implicada con la enfermedad de Alzheimer. [14]
La presencia de depósitos de proteína beta amiloide (Aβ) en el espacio extracelular neuronal es una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer. El papel de ApoER2 en la enfermedad de Alzheimer es relevante, pero no se comprende del todo. Nueva evidencia sugiere que ApoER2 juega un papel importante en la regulación de la formación de β-amiloide en el cerebro. El péptido amiloide-β se deriva de la escisión de APP por gamma secretasa. [15] ApoER2 trabaja para reducir el tráfico de aplicaciones al alterar el desglose. Esta interacción disminuye la endocitosis de APP conduciendo a un aumento en la producción de β-amiloide. Además, la expresión de ApoER2 dentro de los compartimentos intracelulares conduce a un aumento de la actividad de la gamma secretasa, una proteasa que trabaja para escindir la APP en Aβ. [15] [16]
Las variantes de empalme de ApoER2 pueden actuar como un receptor de alfa-2-macroglobulina que puede tener un papel en el aclaramiento del complejo alfa-2-macroglobulina / proteinasa. Las proteasas pueden desempeñar un papel en la plasticidad sináptica que equilibra la actividad proteolítica y la inhibición, que está controlada por inhibidores proteolíticos como la alfa-2-macroglobulina. Los estudios han demostrado que hay una alta presencia de alfa-2-macroglobulina en las placas neuríticas de muchos pacientes con Alzheimer. Se utilizó el aislamiento de proteínas que codifican ADNc asociadas con Aβ para descubrir alfa-2-macroglobulina. Estos descubrimientos pueden vincular la alfa-2-macroglobulina y sus receptores, uno de ellos ApoER2, con la enfermedad de Alzheimer. [17]
La interacción de ApoER2 con reelin y ApoE tiene implicaciones con la enfermedad de Alzheimer. La unión de reelina a ApoER2 conduce a una cascada de señales que modulan las funciones del receptor de NMDA . ApoE compite con reelin en la unión a ApoER2 dando como resultado una señalización de reelin debilitada. La señalización reducida de la reelina conduce a una plasticidad alterada en las neuronas y aumenta la fosforilación de la proteína tau, que es una proteína estabilizadora de microtúbulos que abunda en el Sistema Nervioso Central (SNC) y produce ovillos neurofibrilares implicados en la enfermedad de Alzheimer. [18]
Síndrome antifosfolípido
El síndrome antifosfolípido es una enfermedad autoinmune caracterizada por trombosis y complicaciones durante el embarazo, que a menudo conducen a la muerte fetal . Es causada por la presencia de anticuerpos contra fosfolípidos aniónicos y β2-glicoproteína I (β2GPI). Los anticuerpos anti-β2GPI son los más frecuentes en la causa de los síntomas de la enfermedad. Cuando se une a un anticuerpo, la β2GPI comienza a interactuar con los monocitos , las células endoteliales y las plaquetas . Se cree que ApoER2 juega un papel clave en el proceso de unión de plaquetas. La β2GPI tiene el sitio de unión apropiado para la interacción con ApoER2 y otros receptores de la familia LDL, y se especula que los complejos anticuerpo / β2GPI interactúan con ApoER2 en las plaquetas. Esto provoca la fosforilación de una p38MAPkinasa , lo que da como resultado la producción de tromboxano A2 . El tromboxano A2 funciona para activar más plaquetas y esto conduce a una mayor probabilidad de que se formen coágulos de sangre . También se especula que los complejos anticuerpo / β2GPI sensibilizan a otros tipos de células a través de varios receptores de la familia LDL para provocar síntomas menos comunes distintos de la trombosis. [19]
Trastorno depresivo mayor
La expresión reducida de ApoER2 en los linfocitos de sangre periférica puede contribuir al trastorno depresivo mayor (TDM) en algunos pacientes. El trastorno depresivo mayor es el trastorno psiquiátrico más común, en el que las personas muestran síntomas de baja autoestima y pérdida de interés por el placer. Al estudiar los niveles de ARNm de ApoER2, se descubrieron niveles bajos de ApoER2. Los resultados de los experimentos han demostrado que esto podría deberse a alteraciones transcripcionales en los linfocitos. Sin embargo, los niveles bajos de ApoER2 no parecen correlacionarse con la gravedad o la duración de la enfermedad. Solo ayuda como marcador de rasgo en la identificación de la enfermedad. Se desconoce el impacto de los bajos niveles de función del ARNm de ApoER2 relacionados con la enfermedad. [20]
Referencias
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enlaces externos
- ¿Estás reelin en los años? No sin empalmes alternativos