El regulador autoinmune ( AIRE ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen AIRE . [5] Es un gen de 13 kb en el cromosoma 21q22.3 que tiene 545 aminoácidos. [6] AIRE es un factor de transcripción expresado en la médula (parte interna) del timo . Es parte del mecanismo que elimina las células T autorreactivas que causarían enfermedades autoinmunes. Expone a las células T a proteínas normales y saludables de todas las partes del cuerpo, y las células T que reaccionan a esas proteínas se destruyen.
• la unión al ADN • ARN polimerasa II transcripción regulador de unión a ADN de la región secuencia-específica • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 ADN vinculante actividad del activador de la transcripción, la ARN polimerasa II-específico • unión histona • unión a cromatina • GO: 0001104 actividad correguladora de la transcripción • actividad reguladora de la traducción • unión a iones metálicos • GO: unión a proteínas 0001948 • unión a proteínas idéntica • unión a iones zinc • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 actividad del factor de transcripción de unión al ADN , Específico de la ARN polimerasa II
• regulación de la transcripción, de plantilla de ADN • transcripción, de plantilla de ADN • selección negativa tímica de células T • respuesta inmune humoral • respuesta inmune • regulación de la traducción • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • la transcripción por la ARN polimerasa II • periférica de células T inducción de tolerancia • inducción de tolerancia central al autoantígeno • producción de quimiocinas • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • morfogénesis del epitelio del timo • regulación de la migración de timocitos
Cada célula T reconoce un antígeno específico cuando se presenta en complejo con una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) por una célula presentadora de antígeno . Este reconocimiento se logra mediante los receptores de células T expresados en la superficie celular. Los receptores de células T se generan mediante segmentos de genes mezclados aleatoriamente, lo que da como resultado una población muy diversa de células T, cada una con una especificidad antigénica única. Posteriormente, las células T con receptores que reconocen las proteínas del propio cuerpo deben eliminarse mientras aún se encuentran en el timo. A través de la acción de AIRE, las células epiteliales tímicas medulares (mTEC) expresan proteínas principales de otras partes del cuerpo (los llamados "antígenos restringidos al tejido" - TRA) y las células T que responden a esas proteínas se eliminan mediante muerte celular ( apoptosis ). Por tanto, AIRE impulsa la selección negativa de linfocitos T que se reconocen a sí mismos. [7] Cuando AIRE es defectuoso, las células T que reconocen los antígenos producidos normalmente por el cuerpo pueden salir del timo y entrar en la circulación. Esto puede resultar en una variedad de enfermedades autoinmunes .
El gen fue informado por primera vez por dos grupos de investigación independientes, Aaltonen et al. y Nagamine et al. en 1997 que pudieron aislar y clonar el gen del cromosoma humano 21q22.3. Su trabajo pudo demostrar que las mutaciones en el gen AIRE son responsables de la patogénesis del síndrome poliglandular autoinmune tipo I. [5] [8] Más tarde, Heino et al. en 2000. Demostraron que la proteína Aire se expresa principalmente en las células epiteliales medulares del timo utilizando inmunohistoquímica. [9]
Función
En el timo, el AIRE provoca la transcripción de una amplia selección de genes específicos de órganos que crean proteínas que normalmente solo se expresan en tejidos periféricos, creando una "auto-sombra inmunológica" en el timo. [10] [11] Es importante que autorreactivas células T que se unen fuertemente a la libre antígeno son eliminadas en el timo (a través del proceso de selección negativa ), de lo contrario pueden más tarde encuentro y se unen a sus correspondientes antígenos propios y iniciar una reacción autoinmune. Entonces, la expresión de proteínas no locales por AIRE en el timo reduce la amenaza de autoinmunidad al promover la eliminación de células T autorreactivas que se unen a antígenos que normalmente no se encuentran en el timo. Además, se ha encontrado que AIRE se expresa en una población de células estromales ubicadas en tejidos linfoides secundarios, sin embargo, estas células parecen expresar un conjunto distinto de TRA en comparación con mTEC. [12]
La investigación en ratones knockout ha demostrado que AIRE funciona iniciando la transcripción de un conjunto diverso de autoantígenos, como la insulina , en el timo . [10] Esta expresión permite que los timocitos en maduración se vuelvan tolerantes hacia los órganos periféricos, suprimiendo así la enfermedad autoinmune. [11]
El gen AIRE también se expresa en muchos otros tejidos. [13] El gen AIRE también se expresa en el subconjunto 33D1 + de células dendríticas en ratones y en células dendríticas humanas. [14]
Estructura
AIRE está compuesto por una estructura multidominio que puede unirse a la cromatina y actuar como regulador de la transcripción de genes. La composición específica de AIRE incluye un dominio de activación y reclutamiento de caspasas (CARD), señal de localización nuclear (NLS), dominio SAND y dos dedos de homeodominio de planta (PHD). [15] El dominio SAND se encuentra en el medio de la cadena de aminoácidos (aa 180-280) y media la unión de AIRE a los grupos fosfato del ADN. [16] Otro papel potencial de este dominio es anclar AIRE a proteínas heterólogas. [17] Los dos dominios de dedo PHD ricos en cisteína en el extremo C-terminal de AIRE son PHD1 (aa 299-340) y PHD2 (aa 434-475) que están separados por una región rica en prolina de aminoácidos. [18] Estos dominios de dedos sirven para leer las marcas de cromatina a través del grado de metilación en la cola de la histona H3. Más específicamente, PHD1 puede reconocer la desmetilación en la cola H3 como una marca epigenética. [19]
Una característica integral de AIRE es su capacidad para homomerizarse en dímeros y trímeros, lo que le permite unirse a motivos oligonucleotídicos específicos. [20] Esta propiedad proviene de la región de tinción homogénea (HSR) ubicada en el extremo N-terminal. Debido a la estructura del haz de cuatro hélices α-helicoidales, las HSR son sensibles a los cambios conformacionales del gen. [21] Las variantes y deleciones que involucran este dominio causan una incapacidad para activar la transcripción de genes al prevenir la formación de oligómeros y pueden resultar en APS-1.
Mecanismo
En lugar de unirse a secuencias consenso de promotores de genes diana, como los factores de transcripción convencionales, AIRE participa en secuencias coordinadas que son realizadas por sus complejos multimoleculares. El primer socio de AIRE que se identificó es la proteína de unión a CREB (CBP) que se localiza en los cuerpos nucleares y es un coactivador de muchos factores de transcripción. [21] Otros socios AIRE incluyen factor de elongación de transcripción positiva b (P-TEFb) y proteína quinasa activada por ADN (ADN-PK). [22] [23] DNA-PK fosforila AIRE in vitro en Thr68 y Ser156. [23] Otro socio es la ADN-topoisomerasa (ADN-TOP) IIα. Esta enzima isomerasa trabaja en la topología del ADN y elimina los superenrollamientos de ADN positivos y negativos al provocar roturas transitorias del ADN. A su vez, esto provoca la relajación de la cromatina local y ayuda a los eventos de iniciación y post-iniciación de la transcripción de genes. [24] Al realizar rupturas de ADN de doble hebra, ADN-TOPIIα recluta ADN-PK y polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP1) que están involucradas en la ruptura y reparación del ADN a través de uniones de extremos no homólogos. [25]
Patología
El gen AIRE está mutado en el raro síndrome autoinmune, síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), también conocido como poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED). Las diferentes mutaciones son más comunes entre ciertas poblaciones del mundo. [26] Las mutaciones más comunes de AIRE ocurren en los exones 1, 2, 6, 8 y 10. Los exones 1 y 2 codifican la HSR, el exón 6 codifica el dominio SAND, el exón 8 está en el dominio PHD-1 y el exón 10 se encuentra en la región rica en prolina entre los dos dominios de dedos PHD. [27] Las mutaciones conocidas en AIRE incluyen Arg139X, Arg257X y Leu323SerfsX51. [28]
La interrupción de AIRE da como resultado el desarrollo de una variedad de enfermedades autoinmunes, las condiciones clínicas más comunes en el síndrome son hipoparatiroidismo , insuficiencia adrenocortical primaria y candidiasis mucocutánea crónica . [29]
Un gen knockout del homólogo murino de Aire ha creado un modelo de ratón transgénico que se utiliza para estudiar el mecanismo de la enfermedad en pacientes humanos. [30]
Interacciones
Se ha demostrado que el regulador autoinmune interactúa con la proteína de unión a CREB . [21] [31]
Ver también
Lista de grupos humanos de diferenciación para obtener una lista de moléculas de CD
Sistema inmune
Tolerancia inmune
Referencias
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enlaces externos
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Ubicación del genoma humano AIRE y página de detalles del gen AIRE en UCSC Genome Browser .
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O43918 (regulador autoinmune) en el PDBe-KB .