La azatioprina ( AZA ), vendida bajo la marca Imuran , entre otros, es un medicamento inmunosupresor . [2] Se utiliza en artritis reumatoide , granulomatosis con poliangeítis , enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa y lupus eritematoso sistémico , y en trasplantes de riñón para prevenir el rechazo . [2] [3] [4] [5] Se toma por vía oral o se inyecta en una vena . [2]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ æ z ə theta aɪ ə ˌ p r i n / [1] |
Nombres comerciales | Azasan, Imuran y otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682167 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Principalmente por vía oral (a veces inicialmente por vía intravenosa ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60 ± 31% |
Enlace proteico | 20-30% |
Metabolismo | Activado de forma no enzimática, desactivado principalmente por la xantina oxidasa |
Vida media de eliminación | 26 a 80 minutos (azatioprina) 3 a 5 horas (fármaco más metabolitos) |
Excreción | Riñón , 98% como metabolitos |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.525 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 7 N 7 O 2 S |
Masa molar | 277,26 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 238 a 245 ° C (460 a 473 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea y vómitos . [2] La supresión de la médula ósea es especialmente común en personas con una deficiencia genética de la enzima tiopurina S-metiltransferasa . [2] Otros factores de riesgo graves incluyen un mayor riesgo de ciertos cánceres . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] La azatioprina pertenece a la familia de medicamentos análogos de las purinas y antimetabolitos . [2] [6] Funciona a través de la 6-tioguanina para interrumpir la producción de ARN y ADN por parte de las células. [2] [6]
La azatioprina se fabricó por primera vez en 1957. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] En 2017, fue el medicamento 335 más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 800,000 recetas. [8]
Usos médicos
La azatioprina se usa sola o en combinación con otra terapia inmunosupresora para prevenir el rechazo después del trasplante de órganos y para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes , como artritis reumatoide , pénfigo , lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behçet y otras formas de vasculitis , hepatitis autoinmune , atópica. dermatitis , miastenia gravis , neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), enfermedad pulmonar restrictiva y otras. [9] También es una terapia importante y un agente ahorrador de esteroides para la enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) y para la esclerosis múltiple . [10]
En los Estados Unidos, está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos para su uso en el trasplante de riñón de donantes humanos y para la artritis reumatoide. [11]
Trasplante
La azatioprina se usa para prevenir el rechazo de aloinjertos de riñón o hígado , generalmente junto con otras terapias, incluidos corticosteroides , otros inmunosupresores y radioterapia local . [12] [13] El protocolo de administración comienza en el momento del trasplante o en los dos días siguientes. [11]
Artritis Reumatoide
Al ser un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), la azatioprina se ha utilizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en adultos . [14] Los fármacos antiinflamatorios no esteroides y los corticosteroides se pueden combinar o continuar (si ya estaban en uso) con azatioprina, pero no se recomienda la combinación con otros FARME. [11]
Enfermedad inflamatoria intestinal
La azatioprina se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa crónica de moderada a grave, [15] para mantener la remisión clínica (ausencia de actividad de la enfermedad) en pacientes dependientes de corticosteroides, [16] y para proporcionar beneficios en personas con enfermedad de Crohn fistulizante . [17] El inicio de la acción es lento y puede requerir varios meses para lograr una respuesta clínica. [15]
El tratamiento con azatioprina se asocia con un mayor riesgo de linfoma , pero no está claro si esto se debe al fármaco oa una predisposición relacionada con la enfermedad de Crohn. [18] Se usan dosis más bajas de azatioprina como terapia en niños con enfermedad de Crohn refractaria o dependiente de corticosteroides, sin causar muchos efectos secundarios. [19] También se puede usar para prevenir brotes en personas con colitis ulcerosa . [20]
Otros
En ocasiones, la azatioprina se usa en el lupus eritematoso sistémico, lo que requiere una dosis de mantenimiento de 15 mg o más de prednisona en aquellos que experimentan brotes recurrentes. [21]
Se utiliza como terapia complementaria cuando la terapia con esteroides se administra por vía oral para el pénfigo y la miastenia grave, como un agente "ahorrador de esteroides". [9] [22] [23] La azatioprina también se usa para mantener la remisión en personas que tienen granulomatosis con poliangeítis. [4]
Puede ser muy eficaz en el eccema y la dermatitis atópica, aunque no se utiliza habitualmente. [9] La Sociedad Nacional Británica de Eczema lo enumera como un tratamiento de tercera línea para casos severos a moderados de estas enfermedades de la piel. [24]
Fue ampliamente utilizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple hasta la primera mitad de la década de 1990. La preocupación por un mayor riesgo de malignidad ha llevado a un menor uso, sin embargo, todavía se usa en el tratamiento de mantenimiento para personas que recaen con frecuencia . [25] Una revisión Cochrane de 2007 encontró que la azatioprina redujo el número de recaídas en el primer año de tratamiento y la progresión de la enfermedad en los primeros dos o tres años y no encontró un aumento en el cáncer, y señaló la necesidad de una comparación directa de azatioprina y interferón beta , conclusiones contradictorias sobre el cáncer y la posibilidad de riesgos a largo plazo. [26]
Una terapia ampliamente utilizada para la fibrosis pulmonar idiopática fue la azatioprina en combinación con prednisona y N - acetilcisteína . Un estudio de 2012 mostró que los resultados fueron peores con esta combinación que con el placebo. [27]
Efectos adversos
Las náuseas y los vómitos son efectos adversos frecuentes, especialmente al comienzo de un tratamiento. Tales casos se encuentran tomando azatioprina después de las comidas o con la administración intravenosa transitoria . Los efectos secundarios que probablemente sean reacciones de hipersensibilidad incluyen mareos, diarrea, fatiga y erupciones cutáneas . La pérdida de cabello se observa a menudo en pacientes trasplantados que reciben el fármaco, pero rara vez ocurre bajo otras indicaciones. Debido a que la azatioprina inhibe la médula ósea , los pacientes pueden desarrollar anemia y ser más susceptibles a las infecciones ; Se recomienda un control regular del hemograma durante el tratamiento. [11] [28] También puede ocurrir pancreatitis aguda , especialmente en pacientes con enfermedad de Crohn. [29] El tratamiento se interrumpe hasta en un 30% de los pacientes debido a estos efectos, pero la monitorización terapéutica de los metabolitos biológicamente activos, es decir , los nucleótidos de tiopurina, puede ayudar a optimizar la eficacia y la seguridad. Clínicamente, la mayoría de los hospitales recurren a LC-MS en intercambio (cromatografía líquida - espectrometría de masas), pero el enfoque recientemente desarrollado de cromatografía basada en carbono grafítico poroso unida con espectrometría de masas parece superior con respecto a la atención del paciente en este sentido. [30]
Según las reglas de la FDA, como muchos otros inmunosupresores, el uso de este medicamento excluye la elegibilidad para la donación de sangre . [31]
Está catalogado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer como carcinógeno del grupo 1 (carcinógeno para los seres humanos). [32]
Farmacogenética
La enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es responsable de varios pasos de activación y desactivación en el mecanismo de acción de la azatioprina. [33] El primer paso metabólico que sufre la azatioprina en el cuerpo es la conversión en 6-mercaptopurina (6-MP; consulte Farmacocinética ), que es en sí mismo un profármaco inmunosupresor . [34] [35] La enzima TPMT es responsable, en parte, de la metilación de 6-MP en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina; esta metilación evita que 6-MP se convierta más en metabolitos de nucleótidos de tioguanina citotóxicos (TGN) activos . [34] [36] Ciertas variaciones genéticas dentro del gen TPMT pueden provocar una disminución o ausencia de la actividad de la enzima TPMT, y los individuos que son homocigotos o heterocigotos para estos tipos de variaciones genéticas pueden tener niveles aumentados de metabolitos TGN y un mayor riesgo de problemas óseos graves. supresión de la médula ( mielosupresión ) cuando se recibe azatioprina. [37] En muchas etnias, los polimorfismos de TPMT que dan como resultado una actividad de TPMT disminuida o ausente ocurren con una frecuencia de aproximadamente 5%, lo que significa que aproximadamente 0,25% de los pacientes son homocigotos para estas variantes. [37] [38] Sin embargo, un ensayo de actividad de TPMT en glóbulos rojos o una prueba genética de TPMT puede identificar pacientes con actividad de TPMT reducida, lo que permite ajustar la dosis de azatioprina o evitar el fármaco por completo. [37] [39] La etiqueta del fármaco aprobada por la FDA para la azatioprina recomienda realizar pruebas de actividad de TPMT para identificar a los pacientes con riesgo de mielotoxicidad . [40] De hecho, la prueba de la actividad de TPMT es uno de los pocos ejemplos de farmacogenética que se traduce en atención clínica de rutina. [41] Missense SNP en NUDT15 (p. Ej., Rs116855232, que induce R139C)) se ha identificado como un factor causal de leucopenia inducida por AZA mediante un estudio de asociación de genoma amplio (GWAS) en asiáticos orientales. [42]
Cánceres
La azatioprina figura como carcinógeno humano en el 12 ° Informe sobre carcinógenos del Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. , Afirmando que "se sabe que es un carcinógeno humano basado en pruebas suficientes de carcinogenicidad de estudios en humanos". [43] Desde agosto de 2009, la FDA de EE. UU. Ha exigido que se coloquen advertencias en los envases con respecto al aumento del riesgo de ciertos cánceres. [44]
Los riesgos involucrados parecen estar relacionados tanto con la duración como con la dosis utilizada. Las personas que han sido tratadas previamente con un agente alquilante pueden tener un riesgo excesivo de cáncer si se tratan con azatioprina. Los estudios epidemiológicos de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer han proporcionado pruebas "suficientes" de la carcinogenicidad de la azatioprina en humanos ( grupo 1 ), [45] aunque se cuestiona la metodología de estudios anteriores y los posibles mecanismos subyacentes. [46]
Las diversas enfermedades que requieren trasplante pueden aumentar por sí mismas los riesgos de linfoma no Hodgkin , carcinomas de células escamosas de piel, carcinomas hepatobiliares y tumores mesenquimales a los que la azatioprina puede agregar riesgos adicionales. Los que reciben azatioprina para la artritis reumatoide pueden tener un riesgo menor que los que se someten a un trasplante. [32]
Se han notificado casos de linfoma hepatoesplénico de células T , un tipo raro de linfoma , en pacientes tratados con azatioprina. La mayoría ocurrió en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal . Los adolescentes y adultos jóvenes varones fueron la mayoría de los casos. [47] Presentaron un curso de la enfermedad muy agresivo y, con una excepción, murieron de linfoma. La FDA ha exigido cambios en el etiquetado para informar a los usuarios y médicos del problema. [48]
Cánceres de piel
En los pacientes trasplantados, el cáncer de piel es de 50 a 250 veces más común que en la población general, y entre el 60 y el 90% de los pacientes se ven afectados 20 años después del trasplante. El uso de medicamentos inmunosupresores, incluida la azatioprina, en el trasplante de órganos se ha relacionado con un aumento de las tasas de cáncer de piel. [49] La azatioprina provoca la acumulación de 6-tioguanina (6-TG) en el ADN de los pacientes, lo que podría desencadenar el cáncer cuando el paciente se expone posteriormente a la luz ultravioleta . Se encontró que los pacientes que tomaban azatioprina eran anormalmente sensibles a la luz UVA. [50]
Sobredosis
Las grandes dosis únicas generalmente se toleran bien; un paciente que tomó 7,5 g de azatioprina (150 comprimidos) de una vez no mostró síntomas relevantes aparte de vómitos, recuento leve de glóbulos blancos y cambios marginales en los parámetros de función hepática. Los síntomas principales de una sobredosis a largo plazo son infecciones de origen poco claro, úlceras bucales y hemorragia espontánea, todos los cuales son consecuencia de su supresión de la médula ósea. [28]
Interacciones
Otros análogos de la purina, como el alopurinol , inhiben la xantina oxidasa , la enzima que degrada la azatioprina, aumentando así la toxicidad de la azatioprina. [51] Sin embargo, se ha demostrado que las dosis bajas de alopurinol mejoran de manera segura la eficacia de la azatioprina, especialmente en quienes no responden a la enfermedad inflamatoria intestinal. [52] [53] [54] Esto aún puede llevar a un recuento de linfocitos más bajo y tasas más altas de infección, por lo que la combinación requiere un control cuidadoso. [55] [56]
La azatioprina disminuye los efectos del anticoagulante warfarina y de los relajantes musculares no despolarizantes , pero aumenta el efecto de los relajantes musculares despolarizantes . [28] También puede interferir con la niacina (vitamina B 3 ), lo que resulta en al menos un caso de pelagra y aplasia medular mortal. [57]
Embarazo y lactancia
La azatioprina puede provocar defectos de nacimiento. [58] [59] [60] Un estudio poblacional de 2003 en Dinamarca mostró que el uso de azatioprina y mercaptopurina relacionada resultó en una incidencia siete veces mayor de anomalías fetales, así como un aumento de 20 veces en el aborto espontáneo . [61] También se han informado defectos de nacimiento en un niño cuyo padre estaba tomando azatioprina. [62] Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos, cuando se administra a animales en dosis equivalentes a las dosis humanas, se observó teratogénesis. [63] Las pacientes trasplantadas que ya toman este medicamento no deben interrumpir el tratamiento al quedar embarazadas. Esto contrasta con los fármacos de desarrollo posterior tacrolimus y micofenolato, que están contraindicados durante el embarazo. [58]
Tradicionalmente, como para todos los medicamentos citotóxicos , el fabricante aconseja no amamantar mientras se toma azatioprina, pero la "categoría de riesgo de lactancia" informada por Thomas Hale en su libro Medications and Mothers 'Milk enumera la azatioprina como "L3", denominada "moderadamente segura". [64]
Farmacología
Farmacocinética
La azatioprina se absorbe en el intestino hasta aproximadamente un 88%. La biodisponibilidad varía mucho entre pacientes individuales, entre el 30 y el 90%, porque el fármaco se inactiva parcialmente en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas, contando no solo el fármaco en sí, sino también sus metabolitos, se alcanzan después de 1 a 2 horas, y la vida media plasmática media es de 26 a 80 minutos para la azatioprina y de 3 a 5 horas para el fármaco más metabolitos. Entre el 20 y el 30% se unen a las proteínas plasmáticas mientras circulan en el torrente sanguíneo. [9] [28] [67] [68]
La azatioprina es un profármaco , una sustancia que no es un fármaco activo en sí mismo, pero que se activa en el cuerpo. Esto sucede en varios pasos; al principio, se convierte lenta y casi completamente en 6-mercaptopurina (6-MP) mediante la escisión reductora del tioéter (- S -). Esto está mediado por el glutatión y compuestos similares en la pared intestinal, el hígado y los glóbulos rojos, sin la ayuda de enzimas. El 6-MP se metaboliza de forma análoga a las purinas naturales, dando trifosfato de tio guanosina (TGTP) y trifosfato de tio desoxiguanosina (TdGTP) a través del monofosfato de tioinosina (TIMP) y varios intermedios adicionales. En un segundo camino, el átomo de azufre de 6-MP y TIMP está metilado . Los productos finales del metabolismo de la azatioprina son el ácido tiurico (38%) y varias purinas metiladas e hidroxiladas , que se excretan a través de la orina. [38] [67] [68]
Mecanismo de acción
La azatioprina inhibe la síntesis de purinas . Se necesitan purinas para producir ADN y ARN. Al inhibir la síntesis de purinas, se produce menos ADN y ARN para la síntesis de glóbulos blancos , lo que provoca inmunosupresión.
La azatioprina se convierte dentro de los tejidos en 6-MP, parte de la cual se convierte, a su vez, en 6-tioguanina mediante la adición de un grupo amino. Tanto la 6-MP como la 6-tioguanina se conjugan con ribosa y luego se fosforilan para formar los nucleótidos ácido tioinosínico y ácido tioguanílico, respectivamente. [10] Estos nucleótidos se disfrazan, respectivamente, como ácido inosínico y ácido guanílico ; el primero es el punto de partida para la biosíntesis de nucleótidos de purina, mientras que el segundo es uno de los componentes básicos del ADN y el ARN.
- Los nucleótidos se incorporan al ADN recién sintetizado (pero no funcional), deteniendo la replicación .
- Los nucleótidos actúan para inhibir la glutamina- fosforribosil pirofosfato amidotransferasa (GPAT), una de las enzimas involucradas en la biosíntesis de purinas , uno de los primeros pasos en la síntesis de ADN y ARN. Logran la inhibición de GPAT a través de una forma de retroalimentación negativa llamada inhibición del producto . [69] Dado que las células que se replican activamente (tales como las células cancerosas y las células T y las células B del sistema inmune ) son más activos en la síntesis de purina, haciendo nuevo ADN, estas células son más fuertemente afectados. [70] [9]
- Una parte de los nucleótidos se fosforila adicionalmente a las formas trifosfato. Estos se unen a la proteína Rac1 de unión a GTP , bloqueando la síntesis de la proteína Bcl-xL , enviando así células T activadas y células mononucleares a la apoptosis (muerte celular programada). Se observa un aumento de la apoptosis de las células mononucleares en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina. [70]
Química
La azatioprina es una tiopurina unida a un segundo heterociclo (un derivado de imidazol ) a través de un tioéter . Es un sólido de color amarillo pálido con un sabor ligeramente amargo y un punto de fusión de 238–245 ° C. Es prácticamente insoluble en agua y solo ligeramente soluble en disolventes lipofílicos como cloroformo, etanol y éter dietílico. Se disuelve en soluciones acuosas alcalinas, donde se hidroliza a 6-mercaptopurina. [67]
La azatioprina se sintetiza a partir de 5-cloro-1-metil-4-nitro- 1H -imidazol y 6-mercaptopurina en dimetilsulfóxido . [71] La síntesis del primero comienza con una amida de metilamina y oxalato de dietilo , que luego se cicla y clora con pentacloruro de fósforo ; [72] el grupo nitro se introduce con ácido nítrico y sulfúrico .
Historia
La azatioprina fue sintetizada por George Herbert Hitchings y Gertrude Elion en 1957 (llamada BW 57-322) para producir 6-MP en una forma metabólicamente activa, pero enmascarada, y al principio se utilizó como fármaco de quimioterapia . [73] [74] [75]
Robert Schwartz investigó el efecto del 6-MP sobre la respuesta inmune en 1958 y descubrió que suprime profundamente la formación de anticuerpos cuando se administra a conejos junto con antígenos . [76] Siguiendo el trabajo realizado por Sir Peter Medawar y Gertrude Elion para descubrir la base inmunológica del rechazo de tejidos y órganos trasplantados, y las investigaciones de Schwartz sobre el 6-MP, Sir Roy Calne , el pionero británico en trasplantes, presentó el 6-MP como un inmunosupresor experimental para trasplantes de riñón y corazón . [77] Cuando Calne le pidió a Elion que investigara compuestos relacionados, ella sugirió azatioprina, que posteriormente Calne descubrió que era superior (como eficaz y menos tóxica para la médula ósea). [73] [9]
El 5 de abril de 1962, con regímenes que consistían en azatioprina y prednisona, el trasplante de riñones a receptores no emparentados (alotrasplante) tuvo éxito por primera vez. [9] [78] Durante muchos años, este tipo de terapia dual con azatioprina y glucocorticoides fue el régimen antirrechazo estándar, hasta que la ciclosporina se introdujo en la práctica clínica (también por Calne) en 1978.
La ciclosporina ahora ha reemplazado parte del uso de azatioprina debido a un mayor tiempo de supervivencia, especialmente en los trasplantes relacionados con el corazón. [79] [80] [81] Además, a pesar de ser considerablemente más caro, el micofenolato de mofetilo también se usa cada vez más en lugar de la azatioprina en el trasplante de órganos, ya que se relaciona con menos supresión de la médula ósea, menos infecciones oportunistas y una incidencia más baja de rechazo agudo. [13] [82]
Referencias
- ^ "Azatioprina" . Diccionario Merriam-Webster .
- ^ a b c d e f g h yo "Azatioprina" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 20 de agosto de 2016 . Consultado el 8 de diciembre de 2016 .
- ^ Axelrad, JE; Lichtiger, S; Yajnik, V (28 de mayo de 2016). "Enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer: el papel de la inflamación, la inmunosupresión y el tratamiento del cáncer" . Revista mundial de gastroenterología (revisión). 22 (20): 4794–801. doi : 10.3748 / wjg.v22.i20.4794 . PMC 4873872 . PMID 27239106 .
- ^ a b Cantante, O; McCune, WJ (mayo de 2017). "Actualización sobre la terapia de mantenimiento para la granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica". Opinión Actual en Reumatología . 29 (3): 248-253. doi : 10.1097 / BOR.0000000000000382 . PMID 28306595 . S2CID 35805200 .
- ^ Jordan, N; D'Cruz, D (2016). "Opciones de tratamiento actuales y emergentes en el manejo del lupus" . ImmunoTargets y Terapia . 5 : 9-20. doi : 10.2147 / ITT.S40675 . PMC 4970629 . PMID 27529058 .
- ^ a b c Sami, Naveed (2016). Enfermedades ampollosas autoinmunes: abordaje y manejo . Saltador. pag. 83. ISBN 9783319267289. Archivado desde el original el 21 de diciembre de 2016.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ "Azatioprina - Estadísticas de uso de fármacos" . ClinCalc . Consultado el 11 de abril de 2020 .
- ^ a b c d e f g Patel, AA; Swerlick, RA; McCall, CO (2006). "Azatioprina en dermatología: el pasado, el presente y el futuro". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 55 (3): 369–389. doi : 10.1016 / j.jaad.2005.07.059 . PMID 16908341 .
- ^ a b Evans WE. (2004). "Farmacogenética de la terapia con tiopurina S-metiltransferasa y tiopurina". Ther Drug Monit . 26 (2): 186–91. doi : 10.1097 / 00007691-200404000-00018 . PMID 15228163 . S2CID 34015182 .
- ^ a b c d Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud (enero de 2012). "Azatioprina, azatioprina sódica". Información sobre medicamentos de AHFS 2012 . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. ISBN 978-1-58528-267-8.
- ^ Nuyttens, JJ; Harper, J .; Jenrette, JM; Turrisi, AT (2005). "Resultado de la radioterapia para el rechazo de trasplante renal refractario a la inmunosupresión química". Radioterapia y Oncología . 74 (1): 17-19. doi : 10.1016 / j.radonc.2004.08.011 . PMID 15683663 .
- ^ a b Remuzzi, G .; Lesti, M .; Gotti, E .; Ganeva, M .; Dimitrov, B .; Ene-Iordache, B .; Gherardi, G .; Donati, D .; et al. (Agosto de 2004). "Micofenolato de mofetilo versus azatioprina para la prevención del rechazo agudo en el trasplante renal (MYSS): un ensayo aleatorizado". The Lancet . 364 (9433): 503–12. doi : 10.1016 / S0140-6736 (04) 16808-6 . PMID 15302193 . S2CID 22033113 .
- ^ Suárez-Almazor, ME; Spooner, C .; Belseck, E. (2000). Suarez-Almazor, Maria E (ed.). "Azatioprina para el tratamiento de la artritis reumatoide". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (4): CD001461. doi : 10.1002 / 14651858.CD001461 . PMID 11034720 .
- ^ a b Sandborn, WJ (1998). "Azatioprina: estado del arte en enfermedad inflamatoria intestinal". Revista escandinava de gastroenterología. Suplemento . 225 (234): 92–99. doi : 10.1080 / 003655298750027290 . PMID 9515759 .
- ^ Biancone, L .; Tosti, C .; Fina, D .; Fantini, M .; De Nigris, F .; Geremia, A .; Pallone, F. (2003). "Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad de Crohn". Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 17 : 31–37. doi : 10.1046 / j.1365-2036.17.s2.20.x . PMID 12786610 . S2CID 23554085 .
- ^ Rutgeerts, P. (2004). "Tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante perianal". Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 20 : 106-110. doi : 10.1111 / j.1365-2036.2004.02060.x . PMID 15352905 . S2CID 71968695 .
- ^ Kandiel, A; Fraser, AG; Korelitz, BI; Brensinger, C; Lewis, JD (agosto de 2005). "Mayor riesgo de linfoma entre pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina y 6-mercaptopurina" . Gut . 54 (8): 1121–5. doi : 10.1136 / gut.2004.049460 . PMC 1774897 . PMID 16009685 .
- ^ Kirschner, BS (1998). "Seguridad de azatioprina y 6-mercaptopurina en pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal". Gastroenterología . 115 (4): 813–821. doi : 10.1016 / S0016-5085 (98) 70251-3 . PMID 9753482 .
- ^ Timmer, A; Patton, PH; Chande, N; McDonald, JW; MacDonald, JK (18 de mayo de 2016). "Azatioprina y 6-mercaptopurina para el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (5): CD000478. doi : 10.1002 / 14651858.CD000478.pub4 . PMC 7034525 . PMID 27192092 .
- ^ Abu-Shakra, M .; Shoenfeld, Y. (2001). "Terapia con azatioprina para pacientes con lupus eritematoso sistémico". Lupus . 10 (3): 152-153. doi : 10.1191 / 096120301676669495 . PMID 11315344 . S2CID 71558242 .
- ^ Olszewska, M .; Kolacinska-Strasz, Z .; Sulej, J .; Labecka, H .; Cwikla, J .; Natorska, U .; Blaszczyk, M. (2007). "Eficacia y seguridad de ciclofosfamida, azatioprina y ciclosporina (ciclosporina) como fármacos adyuvantes en pénfigo vulgar". Revista Estadounidense de Dermatología Clínica . 8 (2): 85–92. doi : 10.2165 / 00128071-200708020-00004 . PMID 17428113 . S2CID 10699017 .
- ^ Richman, DP; Agius, MA (2003). "Tratamiento de la miastenia gravis autoinmune". Neurología . 61 (12): 1652-1661. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000098887.24618.a0 . PMID 14694025 . S2CID 24755812 .
- ^ Meggitt, SJ; Gray, JC; Reynolds, Nueva Jersey (2006). "Azatioprina dosificada por la actividad de tiopurina metiltransferasa para el eccema atópico moderado a grave: un ensayo controlado aleatorio, doble ciego". The Lancet . 367 (9513): 839–846. doi : 10.1016 / S0140-6736 (06) 68340-2 . PMID 16530578 . S2CID 1616660 .
- ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Filippini, G. (2009). "Azatioprina para la esclerosis múltiple". Revista de Neurología, Neurocirugía y Psiquiatría . 80 (2): 131-132, discusión 132. doi : 10.1136 / jnnp.2008.144972 . PMID 19151017 . S2CID 207001537 .
- ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Filippini, G. (17 de octubre de 2007). "Azatioprina para la esclerosis múltiple" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (4): CD003982. doi : 10.1002 / 14651858.CD003982.pub2 . ISSN 1469-493X . PMC 6823213 . PMID 17943809 .
- ^ Red de investigación clínica de fibrosis pulmonar idiopática (2012). "Prednisona, azatioprina y N-acetilcisteína para la fibrosis pulmonar" . N Engl J Med . 366 (21): 1968–1977. doi : 10.1056 / NEJMoa1113354 . PMC 3422642 . PMID 22607134 .
- ^ a b c d Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (en alemán) (62ª ed.). Viena: Österreichischer Apothekerverlag. págs. 4103–9. ISBN 978-3-85200-181-4.
- ^ Weersma, RK; Peters, FTM; Oostenbrug, LE; van den Berg, AP; van Haastert, M .; Ploeg, RJ; Posthumus, MD; Homan van der Heide, JJ; Jansen, PLM y van Dullemen, HM (octubre de 2004). "Mayor incidencia de pancreatitis inducida por azatioprina en la enfermedad de Crohn en comparación con otras enfermedades". Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 20 (8): 843–850. doi : 10.1111 / j.1365-2036.2004.02197.x . PMID 15479355 . S2CID 21873238 .
- ^ Pecher, D; Zelinkova, Z; Zucenicova, J; Peppelenbosch, M; Dokupilova, S; Mikusova, V; Mikus, P (15 de noviembre de 2020). "Cromatografía basada en carbono grafítico poroso con guiones con espectrometría de masas: una nueva estrategia para perfilar nucleótidos de tiopurina en pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino". Analytica Chimica Acta . 33 (1137): 64–73. doi : 10.1016 / j.aca.2020.08.064 . PMID 33153610 .
- ^ Carol Eustice (23 de octubre de 2005). "Donación de sangre: ¿los pacientes con artritis reumatoide pueden donar sangre?" . About.com . Archivado desde el original el 5 de marzo de 2012 . Consultado el 29 de noviembre de 2011 .
- ^ a b Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) (1987). "Azatioprina" . Resúmenes y evaluaciones . supl. 7: 119. Archivado desde el original el 4 de junio de 2006.
- ^ Dean L (2012). "Terapia de azatioprina y genotipo TPMT" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520349 . ID de estantería: NBK100661.
- ^ a b Zaza G, Cheok M, Krynetskaia N, Thorn C, Stocco G, Hebert JM, McLeod H, Weinshilboum RM, Relling MV, Evans WE, Klein TE, Altman RB (septiembre de 2010). "Vía de la tiopurina" . Pharmcogenet Genomics . 20 (9): 573–4. doi : 10.1097 / FPC.0b013e328334338f . PMC 3098750 . PMID 19952870 .
- ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (abril de 2014). "Farmacogenética de la azatioprina en la enfermedad inflamatoria intestinal: ¿un papel de la glutatión-S-transferasa?" . Mundial J Gastroenterol . 20 (13): 3534–41. doi : 10.3748 / wjg.v20.i13.3534 . PMC 3974520 . PMID 24707136 .
- ^ Fujita K, Sasaki Y (agosto de 2007). "Farmacogenómica en enzimas metabolizadoras de fármacos que catalizan fármacos contra el cáncer para quimioterapia personalizada contra el cáncer" . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. doi : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 . Archivado desde el original el 12 de enero de 2013.
- ^ a b c Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE (marzo de 2011). Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica. "Directrices del consorcio de implementación de farmacogenética clínica para el genotipo de tiopurina metiltransferasa y dosificación de tiopurina" . Clin Pharmacol Ther . 89 (3): 387–91. doi : 10.1038 / clpt.2010.320 . PMC 3098761 . PMID 21270794 .
- ^ a b Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (2001). Arzneimittelwirkungen (en alemán) (8ª ed.). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. págs. 107, 936. ISBN 978-3-8047-1763-3.
- ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Bruce, IN; Ollier, WER (2007). "Prueba TPMT en reumatología: ¿algo mejor que la monitorización de rutina?" . Reumatología . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093 / reumatología / kel427 . PMID 17255139 .
- ^ "Etiqueta: Imuran - tableta de azatioprina" . Archivado desde el original el 20 de octubre de 2014 . Consultado el 19 de octubre de 2014 .
- ^ Wang L, Pelleymounter L, Weinshilboum R, Johnson JA, Hebert JM, Altman RB, Klein TE (junio de 2010). "Resumen farmacogénico muy importante: tiopurina S-metiltransferasa" . Genómica de Pharmacogenet . 20 (6): 401–5. doi : 10.1097 / FPC.0b013e3283352860 . PMC 3086840 . PMID 20154640 .
- ^ Yang SK, Hong M, Baek J, Choi H, Zhao W, Jung Y, et al. (Septiembre de 2014). "Una variante de sentido común en NUDT15 confiere susceptibilidad a la leucopenia inducida por tiopurina" . Genética de la naturaleza . 46 (9): 1017-20. doi : 10.1038 / ng.3060 . PMC 4999337 . PMID 25108385 .
- ^ Programa Nacional de Toxicología (10 de junio de 2011). "Informe sobre carcinógenos - Duodécima edición - 2011" . Programa Nacional de Toxicología . Archivado (PDF) desde el original el 16 de julio de 2012 . Consultado el 20 de junio de 2012 .
- ^ "FDA: advertencias sobre el cáncer necesarias para los bloqueadores del TNF" . FDA. 4 de agosto de 2009. Archivado desde el original el 3 de julio de 2012 . Consultado el 20 de junio de 2012 .
- ^ Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) (1981). "Azatioprina - 5. Resumen de datos reportados y evaluación" . Resúmenes y evaluaciones . 26 : 47. Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2006.
- ^ Gombar V, Enslein K, Blake B, Einstein K (1993). "Carcinogenicidad de azatioprina: una investigación S-AR". Mutat Res . 302 (1): 7–12. doi : 10.1016 / 0165-7992 (93) 90083-8 . PMID 7683109 .
- ^ McGovern, DPB; Jewell, DP (2005). "Riesgos y beneficios de la terapia con azatioprina" . Gut . 54 (8): 1055–1059. doi : 10.1136 / gut.2004.053231 . PMC 1774869 . PMID 16009676 .
- ^ "Imuran (azatioprina) tabletas e inyección" . FDA. Mayo de 2011. Archivado desde el original el 2 de marzo de 2012 . Consultado el 20 de junio de 2012 .
- ^ "Alerta de cáncer de piel para fármaco de órganos" . BBC Online . BBC News . 15 de septiembre de 2005. Archivado desde el original el 14 de octubre de 2012 . Consultado el 10 de junio de 2012 .
- ^ O'Donovan, P .; Perrett, CM; Zhang, X .; Montaner, B .; Xu, Y.-Z .; Harwood, CA; McGregor, JM; Walker, SL; Hanaoka, F .; Karran, P. (2005). "Azatioprina y luz UVA generan daño oxidativo mutagénico en el ADN" . Ciencia . 309 (5742): 1871–1874. Código Bibliográfico : 2005Sci ... 309.1871O . doi : 10.1126 / science.1114233 . PMC 2426755 . PMID 16166520 .
- ^ Sahasranaman, S .; Howard, D .; Roy, S. (2008). "Farmacología clínica y farmacogenética de las tiopurinas". Revista europea de farmacología clínica . 64 (8): 753–767. doi : 10.1007 / s00228-008-0478-6 . PMID 18506437 . S2CID 27475772 .
- ^ Chocair P, Duley J, Simmonds HA y col. (1993). "Alopurinol de dosis baja más azatioprina / ciclosporina / prednisolona, un nuevo régimen inmunosupresor". Lancet . 342 (8863): 83–84. doi : 10.1016 / 0140-6736 (93) 91287-V . PMID 8100914 . S2CID 13419507 .
- ^ Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. (2005). "El alopurinol optimiza de forma segura y eficaz los metabolitos de tioguanina en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que no responden a azatioprina y mercaptopurina" . Aliment Pharmacol Ther . 22 (5): 441–6. doi : 10.1111 / j.1365-2036.2005.02583.x . PMID 16128682 . S2CID 9356163 .
- ^ Gorrión, MP; Hande, SA; Friedman, S .; Cao, D .; Hanauer, SB (2007). "Efecto del alopurinol sobre los resultados clínicos en pacientes que no responden a la enfermedad inflamatoria intestinal a azatioprina o 6-mercaptopurina". Gastroenterología Clínica y Hepatología . 5 (2): 209–214. doi : 10.1016 / j.cgh.2006.11.020 . PMID 17296529 .
- ^ Govani SM, Higgins PD (2010). "Combinación de tiopurinas y alopurinol: efectos adversos y beneficio clínico en la EII" . Colitis de J Crohns . 4 (4): 444–9. doi : 10.1016 / j.crohns.2010.02.009 . PMC 3157326 . PMID 21122542 .
- ^ Ansari AR, Patel N, Sanderson J, et al. (2010). "Las dosis bajas de azatioprina o 6-mercaptopurina en combinación con alopurinol pueden evitar muchas reacciones adversas a medicamentos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal" . Aliment Pharmacol Ther . 31 (6): 640–647. doi : 10.1111 / j.1365-2036.2009.04221.x . PMID 20015102 . S2CID 6000856 .
- ^ Oliveria A, Sanches M, Selores M (2011). "Pelagra inducida por azatioprina". J Dermatol . 38 (10): 1035–7. doi : 10.1111 / j.1346-8138.2010.01189.x . PMID 21658113 . S2CID 3396280 .
- ^ a b Dinesh K. Mehta (marzo de 2003). Formulario Nacional Británico, Número 45 . Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña . Londres : Asociación Médica Británica . ISBN 978-0-85369-555-4.
- ^ Cleary, BJ; Källén, B. (2009). "Resultados de embarazo y uso de azatioprina de embarazo temprano". Investigación de defectos de nacimiento Parte A: Teratología clínica y molecular . 85 (7): 647–654. doi : 10.1002 / bdra.20583 . PMID 19343728 .
- ^ Tagatz, GE; Simmons, RL (1975). "Embarazo después de un trasplante renal". Annals of Internal Medicine . 82 (1): 113-114. doi : 10.7326 / 0003-4819-82-1-113 . PMID 799904 .
- ^ Nørgård, B .; L. Pedersen; K. Fonager; S. Rasmussen; H. Sørensen (marzo de 2003). "Azatioprina, mercaptopurina y resultado del nacimiento: un estudio de cohorte basado en la población". Farmacología y Terapéutica Alimentaria . 17 (6): 827–834. doi : 10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x . PMID 12641505 . S2CID 25314258 .
- ^ Tallent, MB; Simmons, RL; Najarian, JS (1970). "Defectos congénitos en hijo de varón receptor de trasplante renal". JAMA: Revista de la Asociación Médica Estadounidense . 211 (11): 1854–1855. doi : 10.1001 / jama.211.11.1854 . PMID 4905893 .
- ^ Polifka, JE; Friedman, JM (2002). "Actualización de teratógenos: azatioprina y 6-mercaptopurina". Teratología . 65 (5): 240-261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676 . doi : 10.1002 / tera.10043 . PMID 11967923 .
- ^ Thomas W. Hale (abril de 2010). Medicamentos y leche materna: manual de farmacología de la lactancia . Pub Hale. ISBN 978-0-9823379-9-8.
- ^ Cronstein, BN (2004). "Farmacogenética en las enfermedades reumáticas" . Anales de las enfermedades reumáticas . 63 (Supl. 2): ii25 – ii27. doi : 10.1136 / ard.2004.028217 . PMC 1766779 . PMID 15479867 .
- ^ Karran, P .; Attard, N. (2008). "Tiopurinas en la práctica médica actual: mecanismos moleculares y contribuciones al cáncer relacionado con la terapia". Nature Reviews Cancer . 8 (1): 24–36. doi : 10.1038 / nrc2292 . PMID 18097462 . S2CID 23327335 .
- ^ a b c Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2011). Arzneistoff-Profile (en alemán). 2 (25ª ed.). Eschborn, Alemania: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
- ^ a b Steinhilber, D; Schubert-Zsilavecz, M; Roth, HJ (2005). Medizinische Chemie (en alemán). Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag. pag. 340. ISBN 978-3-7692-3483-1.
- ^ "Vía de la azatioprina" . Base de datos de vías de moléculas pequeñas. Archivado desde el original el 2 de julio de 2012 . Consultado el 31 de agosto de 2012 .
- ^ a b Maltzman, JS; Koretzky, GA (2003). "Azatioprina: fármaco antiguo, nuevas acciones" . Revista de investigación clínica . 111 (8): 1122–1124. doi : 10.1172 / JCI18384 . PMC 152947 . PMID 12697731 .
- ^ Patente estadounidense 3056785 , GH Hitchings; Yonkers & GB Elion, "Purine Derivatives", expedida el 6 de octubre de 1962.
- ^ Blicke, FF; Godt, HC (1954). "Diuréticos. I. Paraxantinas 3-sustituidas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 76 (14): 3653–3655. doi : 10.1021 / ja01643a015 .
- ^ a b Elion, G. (1989). "El camino de las purinas a la quimioterapia". Ciencia . 244 (4900): 41–47. Código Bibliográfico : 1989Sci ... 244 ... 41E . doi : 10.1126 / science.2649979 . PMID 2649979 .
- ^ Elion, GB; Callahan, SW; Hitchings, GH; Rundles, RW (1960). "El metabolismo de 2-amino-6- (1-metil-4-nitro-5-imidazolil) tiopurina (BW 57-323) en el hombre". Informes de quimioterapia contra el cáncer. Parte 1 . 8 : 47–52. PMID 13849699 .
- ^ Thiersch, JB (1962). "Efecto de 6- (1'-metil-4'-nitro-5'-imidazolil) -mercaptopurina y 2-amino-6- (1'-metil-4'-nitro-5'-imidazolil) -mercaptopurina en la arena para ratas en el útero ". Revista de reproducción y fertilidad . 4 (3): 297-302. doi : 10.1530 / jrf.0.0040297 . PMID 13980986 .
- ^ Schwartz, R .; Pila, J .; Dameshek, W. (1958). "Efecto de la 6-mercaptopurina sobre la producción de anticuerpos". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimentales . 99 (1): 164-167. doi : 10.3181 / 00379727-99-24281 . PMID 13601801 . S2CID 8043359 .
- ^ Calne, RY (1960). "El rechazo de los homoinjertos renales". The Lancet . 275 (7121): 417–418. doi : 10.1016 / S0140-6736 (60) 90343-3 . PMID 13807024 .
- ^ Murray, JE; Merrill, JP; Harrison, JH; Wilson, RE; Dammin, GJ (1963). "Supervivencia prolongada de homoinjertos de riñón humano por terapia con fármacos inmunosupresores". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 268 (24): 1315-1323. doi : 10.1056 / NEJM196306132682401 . PMID 13936775 .
- ^ Bakker, RC; Hollander, AAMJ; Mallat, MJK; Bruijn, JA; Paul, LC; De Fijter, JW (2003). "La conversión de ciclosporina a azatioprina a los tres meses reduce la incidencia de nefropatía crónica del injerto" . Kidney International . 64 (3): 1027–1034. doi : 10.1046 / j.1523-1755.2003.00175.x . PMID 12911553 .
- ^ Henry, ML; Sommer, BG; Ferguson, RM (1985). "Efectos beneficiosos de la ciclosporina en comparación con la azatioprina en el trasplante renal de cadáver". La Revista Estadounidense de Cirugía . 150 (5): 533–536. doi : 10.1016 / 0002-9610 (85) 90431-3 . PMID 2998215 .
- ^ Modry, DL; Oyer, PE; Jamieson, SW; Stinson, EB; Baldwin, JC; Reitz, BA; Dawkins, KD; McGregor, CG; Hunt, SA; Moran, M. (1985). "Ciclosporina en el trasplante de corazón y corazón-pulmón". Revista canadiense de cirugía . 28 (3): 274–280, 282. PMID 3922606 .
- ^ Woodroffe R; Yao G; Meads C; Bayliss S; Listo A; Raftery J; Taylor R (2005). "Clínica y rentabilidad de los regímenes inmunosupresores más nuevos en el trasplante renal: una revisión sistemática y un estudio de modelado" . Evaluación técnica de la salud . 9 (21): 1–194. doi : 10.3310 / hta9210 . PMID 15899149 .
Otras lecturas
- Dean L (2012). "Terapia de azatioprina y genotipo TPMT" . En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica . Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520349 . ID de estantería: NBK100661.
enlaces externos
- "Azatioprina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.