Las aziridinas son compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional aziridina , un heterociclo de tres miembros con una amina (-NR-) y dos puentes de metileno (- CR
2-). [2] [3] [4] El compuesto original es aziridina (o etilenimina), con fórmula molecular C
2H
4NH . Varios fármacos presentan anillos de aziridina, que incluyen mitomicina C , porfiromicina y azinomicina B (carzinofilina). [5]
Estructura
Los ángulos de enlace en aziridina son de aproximadamente 60 °, considerablemente menos que el ángulo de enlace de hidrocarburo normal de 109,5 °, lo que da como resultado una deformación angular como en las moléculas comparables de ciclopropano y óxido de etileno . Un modelo de enlace de banano explica la unión en tales compuestos. Aziridina es menos básica que acíclicos alifáticos de aminas, con un pKa de 7,9 para el ácido conjugado , debido al aumento de s carácter del nitrógeno par de electrones libres . La deformación angular en aziridina también aumenta la barrera a la inversión de nitrógeno . Esta altura de barrera permite el aislamiento de inversores separados , por ejemplo, los inversores cis y trans de N -cloro-2-metilaziridina.
Síntesis
Se han desarrollado varias rutas para la síntesis de aziridinas ( aziridinación ).
Ciclización de haloaminas y aminoalcoholes.
Un grupo funcional amina desplaza el haluro adyacente en una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular para generar una aziridina. La aziridina madre se produce industrialmente a partir de aminoetanol a través de dos rutas relacionadas. El proceso de Nippon Shokubai requiere un catalizador de óxido y altas temperaturas para efectuar la deshidratación. En la síntesis de Wenker , el aminoetanol se convierte en el éster de sulfato , que se somete a eliminación de sulfato inducida por bases. [6]
Adición de nitreno
La adición de nitreno a los alquenos es un método bien establecido para la síntesis de aziridinas. La fotólisis o termólisis de azidas son buenas formas de generar nitrenos. Los nitrenos también se pueden preparar in situ a partir de diacetato de yodosobenceno y sulfonamidas , o el etoxicarbonilnitreno del precursor N- sulfoniloxi. [7]
De triazolinas, epóxidos y oximas
La termólisis o fotólisis de las triazolinas expulsa nitrógeno y produce una aziridina. Un método implica la reacción de apertura del anillo de un epóxido con azida de sodio , seguida de la reducción de la azida con trifenilfosfina acompañada de la expulsión de gas nitrógeno: [8]
Otro método implica la reacción de apertura del anillo de un epóxido con aminas , seguida del cierre del anillo con la reacción de Mitsunobu . [9]
La síntesis de etilenimina de Hoch-Campbell implica la reacción de ciertas oximas con reactivos de Grignard , lo que produce aziridinas. [10]
De alquenos usando DPH
Las aziridinas se obtienen tratando un alqueno (olefina) mono-, di-, tri o tetra-sustituido con O- (2,4-dinitrofenil) hidroxilamina (DPH) en presencia de catálisis de rodio.
Alqueno + DPH Aziridina
Por ejemplo, Ph-Aziridine-Me puede sintetizarse mediante este método y luego convertirse mediante reacción de apertura de anillo en (D) -anfetamina y (L) -anfetamina (los dos ingredientes activos de Adderall ). [11]
De α-cloroiminas
La síntesis de aziridina de De Kimpe permite la generación de aziridinas al hacer reaccionar una α-cloroimina con un nucleófilo, como hidruro , cianuro o un reactivo de Grignard . [12] [13]
A partir de alcoholes 2-azido
Los 2-azido alcoholes se pueden convertir en aziridinas con el uso de trialquilfosfinas tales como trimetilfosfina o tributilfosfina . [14] [15]
Reacciones
Apertura del anillo nucleofílico
Las aziridinas son sustratos reactivos en reacciones de apertura de anillo con muchos nucleófilos debido a su tensión de anillo . La alcoholisis y la aminólisis son básicamente las reacciones inversas de las ciclizaciones. Los nucleófilos de carbono como los reactivos de organolitio y los organocupratos también son eficaces. [16] [17]
Una aplicación de una reacción de apertura de anillo en síntesis asimétrica es la de trimetilsililazida TMSN.
3con un ligando asimétrico [18] en el esquema 2 [19] en una síntesis orgánica de oseltamivir :
Formación de 1,3-dipolo
Ciertas azirinas N-sustituidas con grupos aceptores de electrones en ambos carbonos forman iluros de azometina en una reacción de apertura de anillo electrocíclica térmica o fotoquímica . [20] [21] Estos iluros se pueden atrapar con un dipololarófilo adecuado en una cicloadición 1,3-dipolar . [22]
Cuando el sustituyente N es un grupo captador de electrones , como un grupo tosilo , el enlace carbono-nitrógeno se rompe, formando otro ion híbrido TsN-
–CH
2–CH+
2–R [23]
Este tipo de reacción requiere un catalizador ácido de Lewis como trifluoruro de boro . De esta manera, la 2-fenil- N -tosilaziridina reacciona con alquinos, nitrilos , cetonas y alquenos . Ciertos 1,4-dipolos se forman a partir de azetidinas .
Otro
Las aziridinas N-no sustituidas se pueden abrir con olefinas en presencia de ácido de Lewis fuerte B ( C
6F
5)
3. [24]
Seguridad
Como electrófilos , las aziridinas están sujetas al ataque y apertura del anillo por nucleófilos endógenos, como las bases nitrogenadas en pares de bases de ADN, lo que da como resultado una potencial mutagenicidad. [25] [26] [27]
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) clasifica los compuestos de aziridina como posiblemente cancerígenos para los seres humanos ( IARC Grupo 2B ). [28] Al hacer la evaluación general, el Grupo de Trabajo de la IARC tomó en consideración que la aziridina es un agente alquilante de acción directa , que es mutagénico en una amplia gama de sistemas de prueba y forma aductos de ADN que son promutagénicos. Las características que son responsables de su mutagenicidad son relevantes para sus propiedades medicinales beneficiosas. [5]
Ver también
- Etilenimina binaria , una forma dimérica de aziridina
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