BIA 10-2474 es un inhibidor experimental de amida hidrolasa de ácidos grasos desarrollado por la compañía farmacéutica portuguesa Bial-Portela & Ca. SA . Interactúa con el sistema endocannabinoide humano . [1] El fármaco estaba en desarrollo para el tratamiento de una variedad de afecciones médicas diferentes , desde el trastorno de ansiedad hasta la enfermedad de Parkinson , también para el tratamiento del dolor crónico de la esclerosis múltiple , el cáncer , la hipertensión o el tratamiento de la obesidad . [2]En enero de 2016 se estaba llevando a cabo un ensayo clínico con este fármaco en Rennes, Francia, en el que se produjeron efectos adversos graves que afectaron a cinco participantes, incluida la muerte de un hombre. [1] [3] [4] [5] Se desconoce el mecanismo subyacente que causó la neurotoxicidad aguda de esta molécula. [6] [7]
Datos clinicos | |
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Vías de administración | Oral |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 16 H 20 N 4 O 2 |
Masa molar | 300,362 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Estructura y acción
El nombre químico de BIA-10-2474 es 3- (1- (ciclohexil (metil) carbamoil) -1H-imidazol-4-il) piridina 1-óxido. [8] BIA-10-2474 es un inhibidor de acción prolongada de la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) que aumenta los niveles del neurotransmisor anandamida en el sistema nervioso central y en los tejidos periféricos (es decir, en el resto del cuerpo además del cerebro y médula espinal ). [1] [8]
En los tejidos normales, la enzima FAAH degrada la anandamida y otros neurotransmisores endocannabinoides , que alivian el dolor y pueden afectar los patrones de alimentación y sueño . Se han propuesto inhibidores de FAAH para una variedad de trastornos del sistema nervioso que incluyen trastornos de ansiedad , alcoholismo , dolor y náuseas . [9] [10]
La empresa farmacéutica portuguesa Bial posee varias patentes sobre inhibidores de la enzima FAAH . [11] [12] La estructura y síntesis de BIA 10-2474 se describe en una patente de Bial como 'compuesto 362', parte de una familia de patentes de Bial que data de diciembre de 2008. [13]
La patente da a conocer detalles limitados sobre BIA 10-2474, principalmente los resultados del ensayo de selección para cada uno de los varios cientos de compuestos candidatos para evaluar el efecto sobre la actividad FAAH. Para el compuesto 362 (es decir, BIA 10-2474), un ensayo in vitro en cerebro de rata mostró solo una modesta inhibición de FAAH, sin embargo, los ratones que recibieron el compuesto 362 a 3 mg / kg por vía oral tenían menos del 2% del nivel normal de actividad de FAAH en tejidos del cerebro y del hígado después de 8 horas. La inhibición de otras enzimas afectadas por los cannabinoides ( monoacilglicerol lipasa y carboxilesterasa hepática ) se realizó como un cribado de la selectividad biológica para un pequeño número de compuestos, pero no se incluyó el compuesto 362. [13] Estos resultados parecen ser solo datos de cribado de alto rendimiento , y no se incluyen más datos definitivos (como la concentración inhibitoria ( IC50 ) o los valores de la constante de inhibición (Ki) que caracterizan la potencia de la inhibición o unión de la molécula con , el objetivo). [14]
La Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) informó que el compuesto tiene un IC50 de rata de 1,1-1,7 micromolar, y que esta es 200 veces la concentración requerida para la inhibición con un inhibidor de FAAH diferente desarrollado por Pfizer (que es mucho más débil). Como tal, la ANSM describió la molécula como "un compuesto con una especificidad relativamente baja para el endocannabinoide FAAH". [15] En el mismo informe, la ANSM también señaló que el inhibidor es irreversible, no reversible, como afirma el fabricante Bial.
La publicación de la estructura química creó un interés considerable entre los químicos, y algunos compartieron en línea su evaluación de las posibles interacciones de unión entre BIA 10-2474 y objetivos in vivo . [14] [16] Al menos un análisis que utilizó paquetes de modelado de software estándar encontró que aunque FAAH surgió como el objetivo principal para BIA 10-2474, varias otras proteínas también calificaron altamente. Estos otros objetivos incluían histonas desacetilasas , receptor de proteína estimulante de macrófagos y lipasa sensible a hormonas . [17]
Aunque el mecanismo de acción exacto que conduce a la toxicidad de BIA 10-2474 sigue siendo desconocido, el informe final del Comité ANSM concluyó que probablemente era uno de dos posibles mecanismos: "inhibición de otras serina hidrolasas, o efectos dañinos del grupo saliente imidazol-piridina ". El informe también teorizó que este grupo saliente "puede producir un isocianato al que es probable que se unan muchas proteínas cerebrales". [6] Un artículo de investigación de 2017 sugirió que la actividad fuera del objetivo de BIA 10-2474 puede afectar el metabolismo de los lípidos en las neuronas. [7]
Estudios preclínicos
Según un comunicado de la empresa, Bial inició un proyecto para desarrollar inhibidores de FAAH en 2005, y los estudios con este compuesto comenzaron en 2009 con una evaluación farmacológica y toxicológica preclínica in vitro e in vivo . [1] El regulador francés de medicamentos (ANSM) publicó una versión del protocolo del ensayo clínico , [8] [18] después de que el periódico Le Figaro filtró una versión (más reciente). [19] [20] El protocolo presenta un resumen de lo que parece ser un paquete completo de estudios farmacodinámicos , farmacocinéticos y toxicológicos que podría esperarse que respalden un primer estudio en el hombre . El fabricante Bial rechazó la solicitud del regulador de publicar el folleto del investigador y el expediente del producto (el expediente del producto medicinal en investigación; IMPD), citando la ley francesa sobre secretos comerciales. [18]
Un comité de expertos, establecido por el regulador francés de medicamentos después del ensayo, solicitó aclaraciones a Bial sobre una serie de cuestiones preclínicas. [15]
Farmacodinámica y farmacocinética.
En términos de farmacodinámica animal , el protocolo del ensayo informa que la actividad biológica de BIA 10-2474 se probó en modelos de eficacia predictiva en el tratamiento del dolor. “BIA 10-2474 produjo actividad analgésica / antiinflamatoria en las pruebas de Formalin-Paw y Tail-Flick de ratón de una manera dependiente del tiempo y la dosis. BIA 10-2474 también potenció notablemente los efectos antinociceptivos de la anandamida exógena en las pruebas de formalina-pata y cola-flick de ratón ”. En otras palabras, BIA 10-2474 funcionó como analgésico en ratones usando dos pruebas diferentes (el efecto "analgésico / antiinflamatorio"); y, en ratones que habían recibido una dosis del neurotransmisor anandamida, BIA 10-2474 también mejoró sus efectos en el dolor adormecedor (efecto "antinociceptivo"). [8] El comité de expertos de la ANSM consideró que esto era una base insuficiente para comenzar los ensayos en humanos y que se justificaban más pruebas de BIA 10-2474 como analgésico. [15] El informe final del Comité señaló que, de hecho, el informe original del estudio de la pata de formalina presentaba datos adicionales para el comparador de gabapentina que se omitió en el folleto de investigadores. [6] El informe final de la ANSM declaró que "las dosis utilizadas en estas pruebas difieren enormemente (de 0,3 a 10 mg / kg), sin que sea posible trazar una curva dosis-efecto o estimar una dosis efectiva 50 (lo cual es un sorprendente defecto)". [6]
En términos de animales farmacocinética , en ratas y perros dado un radio-marcado dosis de BIA 10-2474, el fármaco fue detectable en la sangre hasta un día después (oral o iv). No se informó la biodisponibilidad oral . La vida media terminal (persistencia en sangre) del BIA 10-2474 en ratas fue de 45 horas (oral) o 4 horas (iv) y en perros fue de 104 horas (oral) o 52 horas (iv). Los autores no hicieron ninguna predicción de una posible vida media en humanos. Aproximadamente dos tercios de la dosis total se eliminó en la orina , aproximadamente un quinto en las heces y el resto se metabolizó fuertemente en todas las especies estudiadas (rata, ratón, perro, mono). El metabolismo de BIA 10-2474 se completó esencialmente a las 72 horas. No se describieron los principales metabolitos . Los estudios utilizaron la radiactividad detectable total para calcular la vida media y no evaluaron qué proporción de esta se debía a los metabolitos. [8]
El informe preliminar del Inspector General de Asuntos Sociales de Francia (IGAS), para el Ministerio de Salud de Francia, destacó la diferencia entre la vida media oral de rata y la vida media IV, y que a la luz de los eventos adversos observados en humanos en repetidos dosificación, esto puede indicar "un mecanismo de acumulación". [21] Por separado, la acumulación de BIA 10-2474 administrada por vía oral en humanos fue respaldada por datos farmacocinéticos del ensayo en sí, revisados por el comité de expertos de la ANSM. La molécula mostró una farmacocinética no lineal en dosis entre 40 y 100 mg, lo que sugiere que las vías de eliminación se han saturado, lo que lleva a la acumulación. [15]
El informe final del Comité ANSM señaló que el fármaco tenía una curva de dosis-efecto muy pronunciada en los seres humanos "que va desde la ausencia de inhibición hasta casi la inhibición completa" en un rango de concentración estrecho. [6] El informe también encontró, basado en datos clínicos del ensayo de Rennes, que la inhibición completa por BIA 10-2474 fue de acción muy prolongada y persistió mucho más allá del punto en que ya no era detectable en la sangre de los sujetos del ensayo.
Farmacología y toxicología de seguridad
El protocolo presenta un resumen de los estudios de farmacología de seguridad en dos especies (rata, perro) y estudios de toxicidad a dosis repetidas en cuatro especies (estudios subcrónicos de 13 semanas en ratón, perro y mono; un estudio crónico de 26 semanas en la rata) . Es de destacar que se observaron pocos eventos adversos en cualquiera de los estudios, con un nivel oral sin efectos adversos observados (NOAEL) que varió entre 10 mg / kg / día en ratas y 75 mg / kg / día en monos. Los autores sugieren que estas fueron las dosis máximas probadas en estos estudios, aunque no está claro. Los autores tampoco informan efectos significativos en los modelos animales utilizados para los estudios de farmacología de seguridad del SNC , que estudiaron una dosis de hasta 300 mg / kg / día. El protocolo designa un NOAEL humano de 100 mg como dosis equivalente humana al NOAEL de rata de 26 semanas, aunque no se describe cómo se calculó. Sin embargo, el resumen presentado no incluye ninguna evaluación de la relevancia de las especies animales seleccionadas para el estudio (es decir, en términos de similitudes fisiológicas y genéticas con los seres humanos y el mecanismo de acción del fármaco del estudio). [8] Los primeros informes de que la molécula se había estudiado en chimpancés resultaron ser incorrectos. [4] [22] [23]
En una audiencia convocada por la ANSM en marzo de 2016, Bial aclaró que los aparentemente extensos estudios de toxicología animal (y número de especies) se debían a un retraso en el inicio del desarrollo clínico, por lo que ya se habían completado algunos estudios que no habrían sido necesarios. para un estudio de fase I. El Comité ANSM no encontró evidencia de que los estudios se hubieran realizado porque la empresa tenía dudas sobre la tolerancia de la molécula. [6]
Notablemente ausentes del protocolo fueron los cálculos de ocupación del receptor; predicciones de niveles de saturación de unión de ligandos in vivo ; medidas de afinidad de la diana o evaluación de interacciones de unión no diana como sugiere la guía europea para estudios de Fase I (dependiendo de si se podría considerar que BIA 10-2474 requiere una 'consideración especial' como se describe en la guía). [8] [24] Sobre estos temas, el comité de expertos del regulador francés señaló, basándose en los datos de IC50 de la compañía, que la inhibición completa de la FAAH debería haberse logrado con una dosis de 1,25 mg en humanos. De hecho, el ensayo probó dosis hasta 80 veces más (100 mg BIA 10-2474) de lo que debería haberse requerido. [15] El comité ANSM también solicitó datos sobre la afinidad de enzimas no diana al fabricante Bial.
Aunque el resumen del protocolo no informa muertes de animales durante los estudios, el comité de expertos de la ANSM informó que, de hecho, varios monos murieron o tuvieron que ser sacrificados durante los estudios de escalada de dosis y que estaba pendiente una explicación de Bial. Además, dos animales tuvieron que ser sacrificados en el estudio con perros de 13 semanas debido a lesiones pulmonares, ambos del grupo de dosis máxima. [15] [25] Ninguna de estas muertes de animales se describió en el protocolo del ensayo. [8]
No está claro si Bial reveló estos hallazgos adversos en animales a Biotrial o al ANSM en su solicitud de autorización de ensayo clínico. [26]
Los hallazgos presentados en el protocolo del ensayo no proporcionan una explicación del tipo y la gravedad de los eventos que se observarían más tarde en Rennes. [15] El informe preliminar de la investigación del IGAS, publicado por el Ministro de Salud francés en febrero de 2016, encontró que no existía ningún requisito legal en Francia para que el patrocinador del ensayo divulgara todos los datos preclínicos a la ANSM. El Ministro describió esto como una oportunidad de mejora. [27] Sin embargo, el informe del IGAS comentó que la investigación hasta el momento no había encontrado ninguna razón para culpar a la autorización del ensayo por parte de la ANSM basada en los datos preclínicos. [21]
El informe final del Comité ANSM concluyó con respecto a los estudios preclínicos que "ningún aspecto de los datos que el TSSC ha estudiado constituye una señal que pueda contraindicar la administración en humanos". Sin embargo, el informe continuó criticando el folleto del investigador de Bial: "el folleto contiene muchos errores, inexactitudes, inversiones de cifras o traducción incorrecta de los documentos originales, lo que dificulta la comprensión en varios aspectos. Esto es muy sorprendente dada la importancia normativa de este documento". [6]
Ensayo clínico de fase I
Descripción general
En 2015, Biotrial, una organización de investigación por contrato , inició un primer ensayo en humanos de BIA 10-2474 en voluntarios sanos, con criterios de valoración secundarios para investigar el dolor neuropático. [6] El estudio fue aprobado por la autoridad reguladora francesa, la ANSM , el 26 de junio de 2015, y por el comité de ética regional de Brest el 3 de julio de 2015. [3] El protocolo del ensayo fue filtrado por Le Figaro [20] ante una La versión fue lanzada por ANSM. [8] [18] El fabricante Bial rechazó la solicitud del regulador de publicar el folleto del investigador y el expediente del producto (expediente de producto medicinal en investigación), citando la ley francesa sobre secretos comerciales. [18]
Detalles de la prueba
El estudio se tituló "Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, combinado de dosis ascendente única y múltiple que incluye interacción alimentaria, para investigar la seguridad, tolerabilidad, perfil farmacocinético y farmacodinámico de BIA 10-2474, en voluntarios sanos". El ensayo se inició el 9 de julio de 2015 en un único centro de la ciudad de Rennes y se inició el reclutamiento de 128 voluntarios sanos, tanto hombres como mujeres de entre 18 y 55 años. Los participantes del estudio recibirían 1.900 euros y, a su vez, se les pidió que permanecerían en las instalaciones de Biotrial durante dos semanas, durante las cuales tomarían el medicamento durante diez días y se someterían a pruebas. [2] [28] El fármaco del estudio se presentó como cápsulas en tres concentraciones diferentes (0,25, 2,5 y 10 mg). El protocolo describe cuatro partes distintas del estudio:
- una parte ascendente de dosis única
- una parte cruzada para evaluar las condiciones de alimentación frente a las de ayuno (podría ser una dosis única o múltiple)
- una parte ascendente de dosis múltiples
- una parte de farmacodinámica para evaluar el efecto de BIA 10-2474 frente a placebo con diferentes agentes de provocación [8]
El protocolo especifica que las tres primeras partes serían doble ciego, pero la parte de farmacodinámica sería de etiqueta abierta . De acuerdo con el protocolo, los niveles de dosis y el número de grupos podrían aumentarse, o aún no se definieron, y dependerían de lo que se observara con la dosificación inicial (un enfoque conocido como diseño de ensayo adaptativo ). Por lo tanto, muchos detalles de la parte clave de dosis múltiples no se incluyen en el protocolo del ensayo. [8] Los científicos y los medios de comunicación criticaron la ausencia de estos detalles, [29] [30] antes de que la ANSM publicara más detalles sobre la dosificación. [31] La Royal Statistical Society fue particularmente crítica, afirmando que tenía "claras reservas estadísticas sobre el diseño del estudio del ensayo", y que el protocolo carecía de características como una evaluación de riesgos , recomendada a raíz del incidente TGN1412 para prevenir efectos adversos graves. eventos que ocurren en estas circunstancias. [30]
Dosis inicial y dosis posteriores
Para la parte de dosis única del estudio, el protocolo describe ocho grupos de ocho voluntarios ( aleatorizados 3: 1 ) que debían recibir dosis únicas de BIA 10-2474 a 0.25, 1.25, 2.5, 5.0, 10, 20, 40 y 100 mg, con la posibilidad de agregar grupos adicionales si no se alcanza la dosis máxima tolerada . [8] Al describir la justificación de la dosis inicial, los autores del protocolo concluyen que:
No se identificó ningún órgano diana durante los estudios de toxicología y se observaron pocos hallazgos clínicos adversos con la dosis más alta probada. Para la parte de dosis única ascendente [del ensayo clínico], se consideró que una dosis inicial de 0,25 mg era segura para una primera administración en humanos. [8]
El protocolo prevé que los dos primeros sujetos de la primera cohorte de dosis única reciban la primera dosis como dosis centinela, es decir, 0,25 mg de BIA 10-2474 o un placebo el primer día, y luego espere 24 h antes de tratar el otro. Sujetos 5: 1. En el caso de que no hubiera surgido ningún problema de seguridad en lo anterior, todos los demás grupos de dosis única y múltiple debían ser dosificados con un intervalo de 10 minutos entre los receptores. [8]
Para la parte de dosis ascendente múltiple del estudio, el protocolo planificó cuatro grupos de ocho voluntarios ( aleatorizados 3: 1 ) que debían recibir una dosis única por vía oral, una vez al día durante 10 días a diferentes niveles de dosis. Sin embargo, el protocolo no define dosis para estos grupos, indicando que esto se basará en el resultado de la porción de dosis única del ensayo. Se podrían agregar más grupos de dosis hasta un máximo de ocho grupos dependiendo de si se observaron eventos adversos. Los autores señalan que, no obstante, la dosis inicial no superará el 33% de la dosis máxima tolerada (MTD) identificada en los grupos de dosis única (o el 33% de la dosis máxima administrada si no se alcanza la MTD). [8]
La agencia francesa (ANSM) ha publicado más detalles del estudio tal como se llevó a cabo. Los grupos de dosis para la parte de dosis única fueron los descritos en el protocolo, sin grupos adicionales. En la parte cruzada, se administró una dosis única de 40 mg a un grupo de 12 sujetos. En la parte ascendente de dosis múltiples, las dosis fueron de 2,5, 5,0, 10, 20 y 50 mg de BIA 10-2474, cada una para administrarse una vez al día durante 10 días a grupos de 8 voluntarios (3: 1 aleatorizados). Los eventos adversos graves se observaron en el grupo de dosis de 50 mg. [4] [31]
El comité de expertos de la ANSM informó [15] que la inhibición completa de la FAAH debería haberse logrado con una dosis de 1,25 mg y señaló que:
Parece injustificado planear probar una dosis (100 mg) 80 veces mayor que la que se presume induce una inhibición completa y prolongada de la FAAH. [15]
Además, el comité ANSM comentó que la brecha entre las cohortes de dosis de 20 mg y 50 mg, en efecto, omitió una dosis basada en la extrapolación de la parte de dosis única del estudio, y que la progresión a 50 mg fue un salto demasiado grande. Al revisar los datos de los sujetos del ensayo en sí, el comité señaló que BIA 10-2474 mostró una farmacocinética no lineal en dosis entre 40 y 100 mg (es decir, la molécula parecía acumularse en dosis más altas) y que lo más probable es que la eliminación mecanismo se había saturado. Por lo tanto, la dosificación de 50 mg diarios fue, cada día, 40 veces más de lo necesario para lograr la inhibición completa y, en la práctica, este nivel de dosis resultó en acumulación. [15]
Estado del ensayo en el momento de los eventos adversos graves
Según Bial y el Hospital Universitario de Rennes, cuando surgieron las reacciones adversas graves, se habían reclutado 116 sujetos y otros 84 voluntarios habían recibido el fármaco durante el ensayo, sin que se informaran efectos adversos graves . [1] [4] [5] La parte de dosis única (hasta 100 mg de BIA 10-2474), la parte de alimentación versus ayuno y los primeros cuatro grupos de dosis de la parte de dosis múltiples del estudio se habían completado. en 2015. En particular, la administración de 20 mg de BIA 10-2474 una vez al día durante 10 días consecutivos no provocó eventos adversos graves en los seis voluntarios que lo recibieron. [18] [31]
La dosificación de ocho voluntarios en el grupo multidosis más alto en el ensayo BIA 10-2474 comenzó el 6 de enero de 2016. Seis de los participantes recibieron 50 mg por día del fármaco, mientras que dos recibieron placebo. [1] [4] El primer sujeto se enfermó la noche del quinto día de administración (10 de enero). Al día siguiente, los otros sujetos recibieron una sexta dosis a las 8:00 am antes de que se suspendiera el ensayo ese mismo día (11 de enero). [31] [32]
Muerte y eventos adversos graves
El quinto nivel de dosis (50 mg por día durante 10 días) de la parte multidosis del estudio había estado en curso durante cinco días cuando el primer voluntario se enfermó y fue hospitalizado en el Hospital Universitario de Rennes la noche del 10 de enero de 2016 con síntomas. similar a un derrame cerebral . [33] Al día siguiente, el hombre entró en coma y poco después fue declarado con muerte cerebral . [4] [5] [31] [34] [35] Según el hospital, el hombre murió al mediodía del 17 de enero de 2016. [5] Cuatro de los otros cinco hombres en el mismo grupo de dosis también fueron hospitalizados entre 10– 13 de enero [33] sufriendo lesiones similares a las del hombre que murió, incluidas lesiones profundas hemorrágicas y necróticas observadas en la resonancia magnética cerebral . Todos los hallazgos de la resonancia magnética, aunque de gravedad muy variable, fueron de la misma forma y se observaron en el hipocampo y la protuberancia de los individuos afectados. [15] Biotrial detuvo el estudio el 11 de enero y el 14 de enero se notificó a la ANSM y al comité de ética regional. [1] [3]
Los hombres que fueron hospitalizados eran todos del grupo que recibió la dosis más alta de la parte ascendente múltiple del ensayo. Un neurólogo del Centro Hospitalario de la Universidad de Rennes, el profesor Pierre-Gilles Edan, afirmó en una conferencia de prensa con el Ministro de Salud francés, que 3 de los 4 hombres que presentaban síntomas neurológicos "ya tienen un cuadro clínico lo suficientemente grave como para temer que incluso en la mejor situación habrá una discapacidad irreversible "y se les administraron corticosteroides para controlar la inflamación . [33] El sexto hombre del grupo no mostraba efectos adversos, pero fue hospitalizado el 15 de enero de 2016 para su observación. [35] [36] [28] Se pidió a otros voluntarios del estudio que habían recibido dosis sin efectos nocivos que regresaran para realizar más pruebas. [3]
El hombre que murió fue nombrado más tarde por los medios de comunicación locales como Guillaume Molinet, de 49 años, artista y padre de cuatro hijos de Guilliers, una ciudad en el departamento bretón de Morbihan . [37] Según el hermano del hombre, Laurent Molinet, el Sr. Molinet fue reclutado como reserva y fue a Rennes sin esperar que le administraran la dosis, solo le dieron BIA 10-2474 porque otro voluntario se retiró. La familia de Molinet dijo que originalmente les dijeron que había sufrido un derrame cerebral que no estaba relacionado con el ensayo clínico, aunque rápidamente resultó que este no era el caso. [38] La familia de Molinet objetó que Bial / Biotrial ocultó información clave y, según se informa, inició una demanda por homicidio involuntario. [39] [40]
Reacción e investigaciones
Los hechos de Rennes se hicieron públicos el 15 de enero de 2016 [1] [3] [4] y se informaron ampliamente en los medios de comunicación en Francia, [41] [42] [43] a nivel internacional en las noticias principales [44] [45] [ 46] [47] y medios científicos. [48] [49] [50] Todos estos informes establecieron comparaciones entre este incidente y el ensayo TGN1412 en Northwick Park, Londres, en el que seis voluntarios sufrieron reacciones farmacológicas potencialmente mortales durante un estudio de fase I en 2006. [51]
La revista Nature citó a la portavoz de Bial, Susana Vasconcelos, diciendo que el juicio se llevó a cabo "de acuerdo con todas las pautas de buenas prácticas internacionales, con la realización de pruebas y ensayos preclínicos" y que "la empresa se compromete a determinar de manera exhaustiva y exhaustiva las causas están en el origen de esta situación ”. [52] Bial también denunció la publicación no autorizada del protocolo del ensayo y se mostró crítico con la amplia especulación de científicos y medios de comunicación sobre la posible causa del incidente [29] . , El director ejecutivo de Bial, António Portela, confirmó la decisión de su empresa de abandonar definitivamente el desarrollo de la molécula. [53]
La revista también buscó comentarios de Jean-Marc Gandon, presidente y director ejecutivo de CRO Biotrial, quien dijo que "no puede responder de inmediato a las consultas de Nature, que está enfocado en tratar de salvar a los pacientes y que la empresa responderá más tarde". ". [54] Biotrial manifestó su posición de que "el ensayo se llevó a cabo en total cumplimiento con las regulaciones internacionales y los procedimientos de Biotrial, en particular los procedimientos de emergencia". [55] [56]
En marzo de 2016, no estaba claro si Bial reveló los hallazgos adversos en animales a Biotrial, incluidas las muertes de monos y perros en varios estudios. Se dice que François Peaucelle, director general de Biotrial, se lo dijo a Le Figaro. “Recibimos un resumen de 15 páginas de las pruebas que se basó en datos que habrían llenado un camión. A partir de esos datos, no había nada preocupante en vista de la dosis que estábamos administrando a los humanos ". [26]
Autoridades francesas
La Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) anunció una investigación y que ya se estaba realizando una inspección del lugar del ensayo. [3] [50] y la formación de un comité especializado de farmacólogos , toxicólogos y neurólogos para revisar todos los datos existentes sobre los fármacos inhibidores de la FAAH. [18] La ministra de Sanidad francesa, Marisol Touraine , que visitó el lugar del juicio en Rennes y habló con las familias de las víctimas, calificó los hechos de “accidente de excepcional gravedad” y prometió investigar el asunto a través del Inspector General de Asuntos Sociales (IGAS ), con un informe final previsto para fines de marzo. [4] [27] [50] También se inició una investigación judicial después de que la Oficina del Fiscal General de París anunciara que investigaría posibles cargos de lesiones involuntarias a través de su aplicación de salud pública sección, solicitando asistencia de la Gendarmería de Rennes y de la Oficina de Medio Ambiente y Salud Pública del Ministerio de Justicia . [50]
La ONIAM (Office National d'Indemnisation des Accidents Médicaux), responsable de la indemnización por lesiones médicas, declaró que solo se habían producido 10 accidentes durante los ensayos clínicos durante los últimos 15 años, según sus registros, y que esos casos tenían "consecuencias infinitamente menos graves" que las incidente en Rennes. [57]
Los informes iniciales de las autoridades sugirieron que las causas de las lesiones cerebrales probablemente se debieran al mecanismo de BIA 10-2474 y las dosis empleadas en el ensayo. [15] [21] El director general de la ANSM, Dominique Martin, dijo: "Es evidente que la molécula es la causa", tras la publicación de las conclusiones iniciales del comité de expertos de la ANSM el 7 de marzo de 2016. [58]
En mayo de 2016, el Ministro de Salud francés anunció varias medidas nuevas para los ensayos clínicos en Francia, incluido el establecimiento de un grupo de expertos dentro de la ANSM para la revisión de los primeros estudios en humanos y de fase temprana. [59]
Inspection générale des affaires sociales reports
La Inspection générale des affaires sociales (IGAS) emitió un informe preliminar el 5 de febrero de 2016. [21] El Ministro de Salud francés indicó que no se había identificado la causa de la muerte de uno de los sujetos; Afirmó que Biotrial fracasó en tres problemas principales: el estudio debería haberse detenido cuando el primer sujeto fue hospitalizado para que el medicamento no se hubiera administrado a otros cinco; el incidente debería haberse informado de inmediato, es decir, el 10 de enero, no cuatro días después; todos los demás sujetos deberían haber sido notificados de inmediato preguntándoles si les gustaría continuar en el estudio. [27] [60] El Ministro de Salud señaló además que varias de las disposiciones del protocolo del ensayo habían sido demasiado vagas y no lo suficientemente precisas; que los criterios de elegibilidad deberían haber sido más explícitos con respecto a los hábitos de uso de sustancias de los voluntarios y que no había ningún requisito legal para que el patrocinador divulgara todos los datos preclínicos a la ANSM. El Ministro anunció que todos los ensayos clínicos en Francia, en caso de un evento adverso inesperado y grave como este, serían explícitamente necesarios para volver a dar su consentimiento a los demás participantes del ensayo. [27] El Comité de Protection des Personnes (CPP) de Brest, un comité de ética de la investigación, ha pedido a Bial los criterios de exclusión sobre el consumo de cannabis y otras sustancias psicoactivas. [61]
Biotrial publicó una respuesta detallada en su sitio web, expresando su decepción por conocer el informe a través de los medios de comunicación y no antes de su publicación por parte del Ministerio de Salud. [32] Dijo que el juicio se detuvo tan pronto como se hizo evidente que el primer voluntario tuvo un evento adverso grave, y que los síntomas iniciales del hombre el 10 de enero habían sido lo suficientemente leves como para que regresara al centro del juicio el 11 de enero. Enero, por lo que no volvió a dar su consentimiento a todos los voluntarios. CHU informó a Biotrial a las 10:00 am del 11 de enero que el hombre probablemente había tenido un accidente cerebrovascular , momento en el que se detuvo el ensayo, aunque no se sabía si el accidente cerebrovascular tenía algo que ver con el fármaco del estudio. Esto fue después de que se administraron más dosis a los otros voluntarios (a las 8:00 am esa mañana). La declaración de Biotrial no ofreció comentarios sobre el tiempo transcurrido entre la suspensión del juicio a las 10:00 am del día 11 y la notificación de las autoridades tres días después del día 14. [32]
ANSM Comité Scientifique Spécialisé Temporaire
El informe final del Comité ANSM designado para investigar el asunto concluyó en abril de 2016 que: [L] a hipótesis más probable hasta la fecha es la de la toxicidad específica de la molécula a través de su unión a otras estructuras de células cerebrales, facilitada por (1) su baja especificidad por su enzima objetivo; (2) uso de dosis múltiples mucho más altas que las que conducen (al menos en humanos) a una inhibición completa y duradera de la FAAH, y; (3) su probable acumulación gradual en el cerebro, indudablemente relacionada con las características farmacocinéticas específicas de BIA 10-2474. [6]
El Comité también criticó el diseño del estudio clínico que "probablemente contribuyó significativamente al accidente", y señaló que la administración de los grupos de dosis múltiples superiores no tenía ni podía tener en cuenta los datos farmacocinéticos emergentes de los grupos de dosis más recientes y no ofrecía ninguna posibilidad de ajustar la dosis. dosis a medida que surgieron los eventos adversos. La elección de los niveles de aumento de la dosis (de 20 a 50 a 100 mg) se basó en los datos farmacocinéticos del grupo de 10 mg y los datos del grupo de dosis de 50 mg (que habrían mostrado claramente una cinética de dosis no proporcional) aún no estaban disponibles cuando la administración al grupo de dosis múltiples de 100 mg. [6]
El Comité formuló seis recomendaciones, que invitó a los reguladores europeos e internacionales a considerar (que se reproducen aquí brevemente):
- La justificación y demostración de la actividad farmacológica predictiva de la eficacia en humanos no puede considerarse secundaria. Los estudios de farmacología [deberían ser suficientes] para establecer una curva de dosis-efecto (cuando sea apropiado) [y] para predecir razonablemente la eficacia terapéutica futura en la vida real.
- Una evaluación neuropsicológica con entrevista clínica y pruebas cognitivas debe ser una parte obligatoria de la evaluación durante el cribado voluntario, la inclusión y el seguimiento clínico en un ensayo de fase 1 para fármacos con tropismo del "sistema nervioso central".
- Todos los protocolos de primera en humanos y de fase 1 deben, a menos que sea innecesario, prever que las dosis a probar en voluntarios se ajusten de acuerdo con los datos recopilados en voluntarios que ya han estado expuestos durante el ensayo.
- Durante los primeros ensayos en humanos y de Fase 1, la seguridad de los voluntarios debe tener prioridad sobre cualquier consideración práctica, económica o reglamentaria.
- Las estrategias de escalada de dosis en los primeros ensayos en humanos y de fase 1 deben tener en cuenta las consideraciones basadas en el sentido clínico y farmacológico común.
- Al Comité le gustaría que se abriera un debate a nivel europeo e internacional sobre el acceso a los datos de los primeros ensayos en humanos y de Fase 1 en curso o anteriores. [6]
Agencias fuera de Francia
Un portavoz de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) dijo en enero de 2016 que "las autoridades de la UE analizarán detenidamente los hallazgos para determinar si se necesitan más medidas para proteger la salud de los participantes en los ensayos clínicos. Hasta que las autoridades de la UE tengan una imagen completa, no es posible decir si se requiere alguna revisión de las directrices de la UE ". [62] Más tarde, en julio de 2016, la agencia propuso revisar su primera guía clave de ensayos clínicos en humanos, ya que la última revisión significativa se publicó en respuesta al ensayo clínico TGN1412 de 2006 que había tenido efectos igualmente nefastos en los voluntarios del ensayo. . [63] La EMA declaró que la propuesta tenía como objetivo abordar los riesgos que plantean los ensayos complejos, como el realizado en Rennes, que tiene "varios pasos de desarrollo clínico dentro de un único protocolo de ensayo clínico". [64]
El Banco Europeo de Inversiones , que proporcionó 110 millones de euros en financiación para el programa inhibidor de la FAAH de Bial, declaró que había estado en contacto con la empresa sobre el incidente, pero que "sería prematuro considerar la retirada del préstamo del BEI en esta etapa". [sesenta y cinco]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . Emitió una declaración de que estaba en contacto con sus contrapartes, la ANSM y la EMA, y anunció investigaciones sobre los inhibidores de la FAAH como una clase de medicamento . "La FDA está en el proceso de recopilar y revisar la información de seguridad pertinente a la FAAH inhibidores bajo investigación en los EE. UU. La FDA trabajará con los patrocinadores para garantizar la seguridad de los participantes en los estudios clínicos y tomar las medidas reglamentarias según corresponda ". Más tarde, en agosto de 2016, la Agencia emitió una declaración adicional: "La Agencia ha encontrado, con base en la información disponible, que BIA 10-2474 exhibe una toxicidad única que no se extiende a otros medicamentos de la clase, denominada amida hidrolasa de ácido graso". (FAAH) inhibidores ". [66]
El regulador de medicamentos alemán, el Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), emitió un comunicado el 19 de enero de que no se estaban llevando a cabo ensayos clínicos con inhibidores de FAAH en Alemania, pero que había autorizado siete de estos ensayos anteriormente, que se completaron sin incidentes graves. [67]
Resultado para los participantes del ensayo
El Hospital Universitario de Rennes proporcionó actualizaciones sobre los voluntarios restantes en el estudio y los especialistas que lo trataron publicaron posteriormente un informe médico que describía a los voluntarios enfermos en noviembre de 2016 en The New England Journal of Medicine . [68] El informe médico publicado describió los eventos adversos como "Un síndrome neurológico agudo y rápidamente progresivo [del cual] las principales características clínicas fueron dolor de cabeza, síndrome cerebeloso, deterioro de la memoria y alteración de la conciencia". Los autores opinaron que "los efectos tóxicos que observamos estaban relacionados con la acumulación de fármacos. Esta hipótesis está respaldada por la farmacocinética no lineal de BIA 10-2474 para dosis superiores a 40 a 100 mg" y según lo informado por el comité de expertos de la ANSM. Sin embargo, los autores no tuvieron acceso a la información de la autopsia del hombre que murió. [68]
De los cinco supervivientes del grupo de dosis máxima y los otros participantes del ensayo:
- Dos de los supervivientes del grupo de dosis máxima con lesiones neurológicas graves fueron dados de alta a centros asistenciales más cercanos a sus hogares el 18 de enero de 2016, y un tercero el 20 de enero. [69] [70] Al 26 de enero, uno de estos hombres estaba siendo tratado como paciente externo; uno sufría una enfermedad intercurrente y aún no había sido dado de alta, y un tercero había mejorado lo suficiente como para volver a casa. [71] El último de los pacientes había mejorado lo suficiente como para ser dado de alta a su domicilio el 21 de enero de 2016. [72] Los cinco supervivientes debían someterse a una evaluación de seguimiento en el hospital de Rennes a finales de febrero de 2016 [27].
- El hospital se puso en contacto con los otros 84 voluntarios que recibieron BIA 10-2474 y no encontró anomalías clínicas o radiológicas en el reexamen de 75 de los voluntarios en enero de 2016. [27] [71] Una investigación de ANSM en estos 84 voluntarios buscó evidencia de anomalías cerebrales en la resonancia magnética y cualquier informe de síntomas neurológicos experimentados durante o después del ensayo. [73] El informe ANSM, publicado en noviembre de 2016, concluyó que los hallazgos notificados en estos individuos eran consistentes con la incidencia típica en la población en general y no eran similares en características a los observados en el grupo de dosis máxima.
- El participante del grupo de dosis máxima que fue hospitalizado para observación no desarrolló ningún síntoma ni ningún hallazgo por resonancia magnética, y regresó a casa el 18 de enero de 2016. [74] El individuo había permanecido asintomático hasta noviembre de 2016. [68]
- Según el informe médico publicado, al menos dos de los supervivientes del grupo de dosis máxima continuaron sufriendo efectos en noviembre de 2016: "deterioro de la memoria residual" en un caso y "síndrome cerebeloso residual" en otro. [68] En diciembre de 2016, un representante de Bial en una conferencia de la Sociedad Farmacológica Británica en Londres confirmó que los cuatro sobrevivientes sintomáticos que recibieron la dosis máxima continuaban sufriendo efectos secundarios neurológicos. [75]
Los informes de noticias de marzo de 2016 describieron la condición de Stéphane Schubhan (42), un fotógrafo profesional de La Flèche , Sarthe y participante de la cohorte de dosis máxima. El Sr. Schubhan "duerme mal, tiene pesadillas, ve doble en todo momento, camina con dificultad y sucumbe a mareos y náuseas si permanece de pie más de 10 minutos seguidos" y no sabe si podrá volver a trabajar. El Sr. Schubhan dijo que había participado en un ensayo clínico anterior, pero en este caso nunca se le informó sobre las muertes de animales que se revelaron más tarde y nunca habría consentido en participar si lo hubiera sabido. Los médicos le han dicho a Schubhan que esperan que mejore en los próximos 6 a 12 meses, pero que no saben cuál será el resultado. [26]
Según la ley francesa, todos los participantes en ensayos clínicos están protegidos por la Ley Huriet de 1988 sobre la protección de las personas en la investigación clínica. Por lo tanto, los participantes en el ensayo BIA 10-2474 tienen derecho a una compensación económica, así como a recurrir a procedimientos civiles y penales. [76] La familia de Guillaume Molinet inició un proceso por homicidio a fines de enero de 2016. [39] [40]
Implicaciones para otros inhibidores de FAAH
Otras compañías farmacéuticas, incluidas Merck , Pfizer , Johnson & Johnson , Sanofi y Vernalis , han llevado anteriormente otros inhibidores de la FAAH a ensayos clínicos sin experimentar tales efectos adversos (p. Ej., Respectivamente, MK-4409 , [77] [78] PF-04457845 , JNJ-42165279 , [79] SSR411298 y V158866. [10] [80] [81] Compuestos inhibidores enzimáticos relacionados como URB-597 y LY-2183240 se han vendido ilícitamente como drogas de diseño . [82] [83] [ se necesita una fuente no primaria ] [se necesita una mejor fuente ]
Después de los eventos en Rennes, Janssen anunció que suspendería temporalmente la dosificación en dos ensayos clínicos de Fase II con su propio inhibidor de FAAH, JNJ-42165279 , encabezando la decisión como "la medida de precaución sigue un problema de seguridad con un medicamento diferente en su clase". Janssen enfatizó que no se habían informado eventos adversos graves en ninguno de los ensayos clínicos con JNJ-42165279 hasta la fecha. Janssen no indicó si la suspensión, aunque voluntaria, fue a solicitud de la FDA. [84] La suspensión permanecería en vigor hasta que se disponga de más información sobre el estudio BIA 10-2474. [ necesita actualización ]
Pfizer había estado desarrollando previamente un inhibidor de FAAH PF-04457845 para indicaciones que incluían dolor y traumatismo por osteoartritis. Un portavoz comentó después de los eventos en Rennes que "nosotros [Pfizer] sí exploramos el potencial de un inhibidor de FAAH para el dolor osteoartrítico en ensayos de Fase 2, sin embargo, no se observó una eficacia significativa. El inhibidor de FAAH se evaluó recientemente en Post- Trastorno de estrés traumático, pero este ensayo se suspendió en 2015 por razones comerciales. No tenemos ensayos activos en esta área ". [85]
Sanofi también había estado desarrollando un candidato a inhibidor de FAAH SSR411298 para el tratamiento de la depresión. Sin embargo, un portavoz afirmó en enero de 2016 que "no tenemos proyectos en desarrollo que apunten a esta enzima". [85]
Ver también
- Ácido 4-nonilfenilborónico - inhibidor de FAAH, etapa preclínica
- Araquidonoil serotonina - inhibidor de FAAH, estadio preclínico
- URB-597 - Inhibidor de FAAH, estadio preclínico
- TGN1412 : un anticuerpo monoclonal probado en 2006 en Londres, con eventos adversos graves que provocaron un cambio en las recomendaciones de la EMA
- Fialuridina : un análogo de nucleósido para tratar la hepatitis B, tasa de mortalidad de 5 de cada 15 pacientes,
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enlaces externos
- Resumen de compuestos de Pubchem Open Chemistry Database
- Detalles moleculares relacionados con BIA 10-2474 La publicación de blog de química considera la estructura de BIA 10-2474
- Predicción computacional del mecanismo de neurotoxicidad de BIA 10-2474 La empresa de biotecnología evalúa los efectos secundarios de BIA 10-2474
- Pipeline de investigación y desarrollo de Bial
- Ensayos clínicos en medicamentos humanos Agencia Europea de Medicamentos
- Organización de investigación por contrato biotrial
- Hospital Universitario de Rennes (Centre Hospitalier Universitaire de Rennes)