Brefeldin A es un antiviral de lactona producido por el hongo Penicillium brefeldianum . [1] Brefeldin A inhibe el transporte de proteínas desde el retículo endoplásmico al complejo de Golgi indirectamente al prevenir la asociación de la capa de COP-I [2] a la membrana de Golgi . Brefeldin A se aisló inicialmente con la esperanza de convertirse en un fármaco antiviral [3], pero ahora se utiliza principalmente en la investigación para estudiar el transporte de proteínas.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (1 R , 2 E , 6 S , 10 E , 11a S , 13 S , 14a R ) -1,13-Dihidroxi-6-metil-1,6,7,8,9,11a, 12,13,14 , 14a-decahidro-4 H -ciclopenta [ f ] [1] oxaciclotridecin-4-ona | |
Otros nombres Ácido γ, 4-dihidroxi-2- (6-hidroxi-1-heptenil) -4-ciclopentanecrotónico λ-lactona [ cita requerida ] | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Tarjeta de información ECHA | 100.127.053 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 16 H 24 O 4 | |
Masa molar | 280,36 g / mol |
Apariencia | Polvo cristalino de color blanco a blanquecino |
Punto de fusion | 204 a 205 ° C (399 a 401 ° F; 477 a 478 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia
El compuesto recibe su nombre de una especie de hongo anamorfo del género Penicillium conocido como Eupenicillium brefeldianum , aunque se encuentra en una variedad de especies que abarcan varios géneros. [4] Fue aislado por primera vez de Penicillium decumbens en 1958 por VL Singleton, quien inicialmente lo llamó Decumbin. [5] Más tarde, HP Siggs lo identificó como un metabolito, quien luego identificó la estructura química del compuesto en 1971. [5] Desde entonces , se han descrito varios métodos exitosos de síntesis total . [5] Inicialmente, faltaba interés en investigar la brefeldina A debido a la escasa actividad antiviral. [5] Sin embargo, tras el descubrimiento de su mecanismo que implica la interrupción del transporte de proteínas por Takatsuki y Tamura en 1985 y los efectos citotóxicos observados en ciertas líneas celulares de cáncer , los esfuerzos de investigación se revitalizaron. [5] Actualmente se utiliza únicamente en la investigación, principalmente como una herramienta de ensayo para estudiar el tráfico de membrana y la dinámica del transporte de vesículas entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.
Propiedades físicas e información de almacenamiento
La brefeldina A se encuentra naturalmente como un sólido cristalino de color blanco a blanquecino . Forma una solución transparente e incolora cuando se disuelve. Es soluble en metanol (10 mg / mL), etanol (5 mg / mL), DMSO (20 mg / mL), acetona y acetato de etilo (1 mg / mL) sin la ayuda de calentamiento. [6] Es poco soluble en agua (poco miscible ). [6] Se vende comercialmente con una pureza del 98% o más. [6] Se recomienda que se almacene desecado a -20 ° C lejos de la luz solar directa. [7] Su vida útil sugerida para su uso es de 6 meses como sólido y 1 mes como solución con almacenamiento herméticamente cerrado a -20 ° C. [7] Dado que el compuesto es combustible, debe evitarse la contaminación con agentes oxidantes para evitar el riesgo de incendio. [7] También debe evitarse el contacto directo. [7]
Mecanismo de acción
En células de mamíferos y levaduras , el objetivo principal de la brefeldina A parece ser un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) llamado GBF1 . [8] GBF1 es un miembro de la familia Arf de GEF que se reclutan en las membranas del Golgi. [9] Es responsable de la regulación de Arf1p GTPasa . [9] Para ello, convierte la forma inactiva unida al PIB de Arf1p en la forma activa unida al GTP. [9] El intercambio de nucleótidos ocurre en el dominio catalítico Sec7 de GBF1. El Arf1p activado luego recluta la proteína de cubierta β-COP, una subunidad del complejo COP-I, a los receptores de carga unidos en la membrana. [9] El reclutamiento de la proteína de la cubierta es necesario para la formación y el transporte adecuados de las vesículas. Brefeldin A inhibe reversiblemente la función de GBF1 de forma no competitiva al unirse al complejo que forma con Arf1p unido a GDP y evitando la conversión a la forma unida a GTP. [9] La falta de Arf1p activa evita el reclutamiento de la proteína de la cubierta, que finalmente induce la fusión de las membranas de Golgi y ER vecinas debido a la falta de formación de vesículas. Esto se debe a que la falta de formación de vesículas da como resultado una acumulación de proteínas SNARE en el Golgi que, de otro modo, se unirían a las vesículas recubiertas de proteínas y se eliminarían con las vesículas una vez que brotan. [10] Las proteínas SNARE median la fusión de la membrana y se postula que la acumulación de SNARE descrita en el Golgi aumenta las posibilidades de fusión aberrante de la membrana de Golgi con la del ER. [10] El colapso del Golgi en el ER desencadena la activación de la respuesta de proteína desplegada (UPR) (o estrés ER ) [11] [12] que puede resultar en apoptosis .
Toxicidad
Los efectos toxológicos de la brefeldina A aún no se han estudiado ampliamente. [13] Algunos animales LD 50 valores han sido reportados incluyendo 250 mg / kg en ratones (intraperitoneal) y 275 mg / kg en ratas (orales). [13] En general, se ha demostrado que los macrólidos antibióticos que comparten un anillo de lactona macrocíclica similar al de la brefeldina A producen malestar gastrointestinal como el efecto secundario más común. [14] Se ha demostrado que algunos macrólidos producen reacciones alérgicas y, aunque es poco común, esta posibilidad en el caso de la brefeldina A no puede descartarse hasta el momento. [14] El compuesto puede unirse a la hemoglobina e inhibir la absorción de oxígeno, lo que resulta en metahemoglobinemia , una forma de falta de oxígeno, aunque esto no está confirmado. [14] Brefeldin A no se considera nocivo por exposición directa de la piel o los ojos, salvo una irritación transitoria. [14] Puede causar irritación del sistema respiratorio si se inhala. [14]
Ver también
- Respuesta de proteína desplegada
- Respuesta al estrés del retículo endoplásmico (estrés ER)
Referencias
- ^ Hutchinson, CR; Shu-Wen, L .; McInnes, AG; Walter, JA (1983). "Bioquímica comparativa de antibióticos de ácidos grasos y macrólidos (brefeldin a). Formación en penicillium brefeldianum". Tetraedro . 39 (21): 3507. doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 88660-9 .
- ^ Helms, J. Bernd; Rothman, James E. (1992). "Inhibición por brefeldin A de una enzima de la membrana de Golgi que cataliza el intercambio de nucleótidos de guanina unidos a ARF". Naturaleza . 360 (6402): 352–354. Código Bibliográfico : 1992Natur.360..352H . doi : 10.1038 / 360352a0 . PMID 1448152 .
- ^ Tamura G, Ando K, Suzuki S, Takatsuki A, Arima K (febrero de 1968). "Actividad antiviral de brefeldin A y verrucarin A" . J. Antibiot . 21 (2): 160–1. doi : 10.7164 / antibióticos.21.160 . PMID 4299889 .
- ^ Wang, Jianfeng; Huang, Yaojian; Fang, Meijuan; Zhang, Yongjie; Zheng, Zhonghui; Zhao, Yufen; Su, Wenjin (1 de septiembre de 2002). "Brefeldin A, una citotoxina producida por Paecilomyces sp. Y Aspergillus clavatus aislado de Taxus mairei y Torreya grandis" . FEMS Inmunología y Microbiología Médica . 34 (1): 51–57. doi : 10.1111 / j.1574-695X.2002.tb00602.x . ISSN 0928-8244 . PMID 12208606 .
- ^ a b c d e McCloud, TG; Quemaduras, MP; Majadly, FD; Muschik, GM; Miller, DA; Poole, KK; Roach, JM; Ross, JT; Lebherz, WB (1 de julio de 1995). "Producción de brefeldin-A" . Revista de Microbiología Industrial . 15 (1): 5–9. doi : 10.1007 / BF01570006 . ISSN 0169-4146 .
- ^ a b c "Brefeldin A (CAS 20350-15-6)" . Biotecnología Santa Cruz . 8 de mayo de 2017.
- ^ a b c d "Brefeldin A Proveedor | CAS 20350-15-6 | Tocris Bioscience" . Tocris Bioscience . 6 de septiembre de 2016 . Consultado el 8 de mayo de 2017 .
- ^ https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GBF1
- ^ a b c d e Niu, Ting-Kuang; Pfeifer, Andrea C .; Lippincott-Schwartz, Jennifer; Jackson, Catherine L. (1 de marzo de 2005). "Dinámica de GBF1, un factor de intercambio Arf1 sensible a Brefeldin A en el Golgi" . Biología molecular de la célula . 16 (3): 1213-1222. doi : 10.1091 / mbc.E04-07-0599 . ISSN 1059-1524 . PMC 551486 . PMID 15616190 .
- ^ a b Nebenführ, Andreas; Ritzenthaler, Christophe; Robinson, David G. (1 de noviembre de 2002). "Brefeldin A: descifrando un inhibidor de secreción enigmático" . Fisiología vegetal . 130 (3): 1102–1108. doi : 10.1104 / pp.011569 . ISSN 1532-2548 . PMC 1540261 . PMID 12427977 .
- ^ Pahl HL, Baeuerle (junio de 1995). "Una nueva vía de transducción de señales desde el retículo endoplásmico al núcleo está mediada por el factor de transcripción NF-kappa B" . EMBO J . 14 (11): 2580–8. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07256.x . PMC 398372 . PMID 7781611 .
- ^ Kober L, Zehe C, Bode J (octubre de 2012). "Desarrollo de un nuevo sistema de selección basado en estrés ER para el aislamiento de clones altamente productivos". Biotechnol. Bioeng . 109 (10): 2599–611. doi : 10.1002 / bit.24527 . PMID 22510960 .
- ^ a b "FICHA DE DATOS DE SEGURIDAD Brefeldin A" (PDF) . Cayman Chemical . 6 de febrero de 2015.
- ^ a b c d e "Hoja de datos de seguridad del material. Brefeldin A (BFA) sc-200861" (PDF) . Biotecnología Santa Cruz . 20 de enero de 2009.
enlaces externos
- Klausner RD, Donaldson JG, Lippincott-Schwartz J (marzo de 1992). "Brefeldin A: conocimientos sobre el control del tráfico de membrana y estructura de orgánulos" . J. Cell Biol . 116 (5): 1071–80. doi : 10.1083 / jcb.116.5.1071 . PMC 2289364 . PMID 1740466 .
- Nebenführ A, Ritzenthaler C, Robinson DG (noviembre de 2002). "Brefeldin A: descifrando un inhibidor de secreción enigmático" . Plant Physiol . 130 (3): 1102–8. doi : 10.1104 / pp.011569 . PMC 1540261 . PMID 12427977 .
- NCI Frederick, Estructura y datos para Brefeldin A. (Imagen)