El busulfano ( Myleran , GlaxoSmithKline , Busulfex IV , Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) es un fármaco de quimioterapia en uso desde 1959. Es un agente antineoplásico alquilante no específico del ciclo celular , de la clase de los alquilsulfonatos . Su designación química es dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Myleran, Busilvex, Busulfex IV |
Otros nombres | Dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682248 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral , intravenosa |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 60–80% (oral) |
Enlace proteico | 32,4% |
Metabolismo | Hígado |
Vida media de eliminación | 2,5 horas |
Excreción | Orina (25 a 60%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.228 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6 H 14 O 6 S 2 |
Masa molar | 246,29 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Historia
El busulfán fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) en 1999. El busulfán fue el pilar del tratamiento quimioterapéutico de la leucemia mieloide crónica (LMC) hasta que fue reemplazado por el nuevo estándar de oro, imatinib , aunque todavía se usa hasta cierto punto como resultado del costo relativamente bajo del medicamento.
Indicaciones
El busulfano se usa en pediatría y adultos en combinación con ciclofosfamida o fludarabina / clofarabina como agente acondicionador antes del trasplante de médula ósea , especialmente en la leucemia mielógena crónica (LMC) y otras leucemias , linfomas y trastornos mieloproliferativos . El busulfano puede controlar la carga tumoral pero no puede prevenir la transformación ni corregir las anomalías citogénicas.
El fármaco se utilizó recientemente en un estudio para examinar el papel de la serotonina transportada por plaquetas en la regeneración del hígado . [1]
Disponibilidad
Myleran se presenta en comprimidos recubiertos con película de color blanco con 2 mg de busulfano por comprimido. Después de 2002, ha surgido un gran interés por las presentaciones intravenosas de busulfán. Busulfex se presenta como una solución intravenosa con 6 mg / ml de busulfano. Busulfex ha demostrado ser igualmente eficaz que el busulfano oral, con efectos secundarios presuntamente menos tóxicos. Los estudios farmacocinéticos y dinámicos apoyan este uso, que ha impulsado su uso en regímenes de trasplante, particularmente en pacientes frágiles. La fludarabina + busulfán es un ejemplo típico de este uso.
Efectos secundarios
La toxicidad puede incluir fibrosis pulmonar intersticial ("pulmón de busulfán"), hiperpigmentación , convulsiones , síndrome de obstrucción hepática ( enfermedad venooclusiva ) (EVO) o síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), [2] [3] emesis y síndrome de emaciación . El busulfano también induce trombocitopenia , una condición de disminución del recuento y la actividad de las plaquetas en sangre y, a veces, aplasia medular . [4] Las convulsiones y la EVO son preocupaciones serias con la terapia con busulfano y a menudo se utiliza profilaxis para evitar estos efectos. La EVO hepática es una toxicidad limitante de la dosis. Los síntomas de la EVO incluyen aumento de peso, bilirrubina elevada , hepatomegalia dolorosa y edema . La razón por la que el busulfán causa VOD se desconoce en su mayoría y puede ser mortal. [3] Se puede considerar el ursodiol para la profilaxis de la enfermedad venooclusiva.
Los antieméticos a menudo se administran antes del busulfán para prevenir los vómitos (emesis).
Se puede usar fenitoína al mismo tiempo para prevenir las convulsiones. Levetiracetam , ha demostrado eficacia para la profilaxis contra las convulsiones inducidas por busulfano. Las benzodiazepinas también se pueden utilizar para las convulsiones inducidas por busulfán. [5]
El busulfán está catalogado por la IARC como carcinógeno del Grupo 1 .
Dosificación, administración y farmacocinética.
Como terapia complementaria con ciclofosfamida para el acondicionamiento antes del trasplante de médula ósea en adultos y niños> 12 kg, se administra busulfano (Bulsulfex) intravenoso (IV) a 0,8 mg / kg cada seis horas durante 16 dosis (cuatro días). El busulfano intravenoso generalmente se administra durante dos horas. Tanto las formulaciones intravenosas como las orales requieren agentes antieméticos profilácticos administrados antes de la dosis de busulfano y antieméticos programados administrados posteriormente. La biodisponibilidad oral del busulfán muestra una gran variación interindividual. [6] Se recomienda tomar busulfán con el estómago vacío para reducir el riesgo de náuseas y vómitos .
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan una hora después de la administración oral. Aproximadamente el 30% del fármaco se une a proteínas plasmáticas, como la albúmina .
La monitorización del fármaco terapéutico con busulfano se completa en función de los niveles mínimos (previos a la dosis) con un área bajo la curva (AUC) objetivo de seis horas de entre 900 y 1500 micromolxmin. Las AUC (seis horas)> 1500 micromolxmin están asociadas con la EVO hepática y se debe considerar la reducción de la dosis posterior. Un AUC (seis horas) <900 micromolxmin se asocia con una ablación incompleta de la médula ósea y se debe considerar el aumento posterior de la dosis. Los ajustes de dosis se realizan utilizando cinéticas de primer orden , de manera que la dosis ajustada = dosis actual × (AUC objetivo / AUC real).
Interacciones con la drogas
El busulfano se metaboliza a través de la conjugación de glutatión en el hígado a metabolitos inactivos . El itraconazol puede disminuir el aclaramiento de busulfán hasta en un 25%, lo que resulta en niveles de AUC> 1500 micromolxmin y un mayor riesgo de EVO hepático. El uso concomitante de acetaminofén dentro de las 72 horas posteriores al uso de busulfán puede reducir el aclaramiento de busulfán (lo que resulta en un aumento del AUC de busulfán), ya que el acetaminofén también se metaboliza a través del glutatión y puede agotar las reservas. La fenitoína aumenta el aclaramiento hepático de busulfán (lo que resulta en una disminución del AUC de busulfán). Sin embargo, los estudios clínicos de busulfán se completaron con pacientes que tomaban fenitoína, por lo que no es necesario un ajuste empírico de la dosis si los pacientes toman fenitoína con busulfán.
Farmacología
El busulfano es un alquilsulfonato . Es un agente alquilante que forma enlaces cruzados intracadena de ADN-ADN entre las bases de ADN guanina y adenina y entre guanina y guanina . [7] Esto ocurre a través de una reacción SN2 en la que la guanina N7 relativamente nucleofílica ataca el carbono adyacente al grupo saliente mesilato . La reticulación del ADN evita la replicación del ADN . Debido a que la maquinaria celular no puede reparar los enlaces cruzados de ADN intracadena, la célula sufre apoptosis . [8]
Complejación
El reconocimiento molecular de ureido- ciclodextrina se investigó con busulfán. [9] Se observó la formación de complejos con interacciones electrostáticas entre la urea y la parte sulfonato del busulfán.
Se usó otra estructura para este tipo de complejación, dos unidades de disacaridilo conectadas por enlazadores de urea a una plataforma organizadora de éter corona de diaza. [10]
Referencias
- ^ Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). "La serotonina derivada de plaquetas media la regeneración del hígado". Ciencia . 312 (5770): 104–7. Código Bibliográfico : 2006Sci ... 312..104L . doi : 10.1126 / science.1123842 . PMID 16601191 . S2CID 43189753 .
- ^ Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J (1996). "Trombosis aguda de la vena porta después del autotrasplante de células madre". Trasplante de médula ósea . 18 (5): 949–53. PMID 8932850 .
- ^ a b Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S (2004). "Trombosis de la vena porta durante la quimioterapia antineoplásica en niños: informe de cinco casos y revisión de la literatura". EUR. J. Cancer . 40 (18): 2659–66. doi : 10.1016 / j.ejca.2004.06.013 . PMID 15571949 .
- ^ Hayhoe FG, Kok D (1957). "Aplasia medular en la leucemia mieloide crónica durante la terapia con busulfano" . Br Med J . 2 (5059): 1468–71. doi : 10.1136 / bmj.2.5059.1468 . PMC 1962898 . PMID 13489262 .
- ^ Eberly, AL .; Anderson, GD .; Bubalo, JS .; McCune, JS. (Diciembre de 2008). "Prevención óptima de las convulsiones inducidas por busulfán en dosis altas". Farmacoterapia . 28 (12): 1502–10. doi : 10.1592 / phco.28.12.1502 . PMID 19025431 . S2CID 31338996 .
- ^ Hassan M, Ljungman P, Bolme P, Ringdén O, Syrůcková Z, Békàssy A, Starý J, Wallin I, Kållberg N (1994). "Biodisponibilidad de busulfano" . Sangre . 84 (7): 2144–50. doi : 10.1182 / sangre.V84.7.2144.2144 . PMID 7919328 . Consultado el 4 de febrero de 2018 .
- ^ Iwamoto T, Hiraku Y, Oikawa S, Mizutani H, Kojima M, Kawanishi S (mayo de 2004). "Entrecruzamiento de ADN intracadena en la secuencia 5'-GA-3 'formada por busulfán y su papel en el efecto citotóxico" . Cancer Sci . 95 (5): 454–8. doi : 10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03231.x . PMID 15132775 . S2CID 28337537 .
- ^ Karstens A, Kramer I (2007). "Estabilidad química y física de soluciones de infusión de busulfano diluido". Ciencia EJHP . 13 : 40–7.
- ^ Menuel S, Joly JP, Courcot B, Elysee J, Ghermani NE, Marsura A (2007). "Capacidad de síntesis e inclusión de un pseudo-criptante de bis-beta-ciclodextrina hacia el agente anticanceroso Busulfano". Tetraedro . 63 (7): 1706–14. doi : 10.1016 / j.tet.2006.10.070 .
- ^ Porwanski S, Florence DC, Menuel S, Joly JP, Bulach V, Marsura A (2009). "Bis-beta-ciclodextrinil- y bis-celobiosil-diazacrowns: comportamientos de síntesis y complejación molecular hacia el agente anticancerígeno busulfano y dos aminoácidos básicos". Tetraedro . 65 (31): 6196–6203. doi : 10.1016 / j.tet.2009.05.057 .
enlaces externos
- "Busulfán" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.