La ciclofosfamida ( CP ), también conocida como citofosfano entre otros nombres, [3] es un medicamento que se usa como quimioterapia y para inhibir el sistema inmunológico . [4] Como quimioterapia, se usa para tratar linfoma , mieloma múltiple , leucemia , cáncer de ovario , cáncer de mama , cáncer de pulmón microcítico , neuroblastoma y sarcoma . [4] Como inmunosupresor se utiliza en el síndrome nefrótico , granulomatosis con poliangeítis.y después de un trasplante de órganos , entre otras afecciones. [4] [5] Se toma por vía oral o se inyecta en una vena . [4]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ s aɪ k l oʊ f ɒ s f ə ˌ m aɪ d , - l ə - / [1] [2] |
Nombres comerciales | Cytoxan liofilizado, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cycloblastin |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682080 |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral , por inyección en una vena. |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | > 75% (por vía oral) |
Enlace proteico | > 60% |
Metabolismo | Hígado |
Vida media de eliminación | 3 a 12 horas |
Excreción | Riñón |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.015 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P |
Masa molar | 261,08 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 2 ° C (36 ° F) |
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(verificar) |
La mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [4] Los efectos secundarios comunes incluyen recuentos bajos de glóbulos blancos , pérdida de apetito, vómitos, caída del cabello y sangrado de la vejiga . [4] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo futuro de cáncer, infertilidad , reacciones alérgicas y fibrosis pulmonar . [4] La ciclofosfamida pertenece a la familia de medicamentos de los agentes alquilantes y la mostaza nitrogenada . [4] Se cree que funciona interfiriendo con la duplicación del ADN y la creación de ARN . [4]
La ciclofosfamida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1959. [4] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]
Usos médicos
La ciclofosfamida se usa para tratar cánceres y enfermedades autoinmunes . Se utiliza para controlar rápidamente la enfermedad. Debido a su toxicidad, se reemplaza lo antes posible por fármacos menos tóxicos. Se requieren evaluaciones de laboratorio periódicas y frecuentes para monitorear la función renal, evitar complicaciones de la vejiga inducidas por medicamentos y detectar toxicidad en la médula ósea .
Cáncer
El uso principal de ciclofosfamida es con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de linfomas , algunas formas de cáncer de cerebro , neuroblastoma , leucemia y algunos tumores sólidos. [7]
Oncovet C (Chemovet SA), es el primer fármaco de base aprobado en Latinoamérica para uso veterinario en cáncer canino y felino (carcinomas de sacos anales, carcinomas de vejiga, carcinomas uretrales, hemangiosarcomas, linfomas, mastocitos, osteosarcomas, blandos). sarcoma tisular), cánceres felinos (carcinomas de mama, hemangiosarcomas, linfomas, plasmocitomas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, mastocitos). Puede administrarse en diferentes esquemas de tratamiento, como terapia de inducción, quimioterapia adyuvante, neoadyuvante, de mantenimiento y metronómica.
Enfermedades autoinmunes
La ciclofosfamida disminuye la respuesta del sistema inmunológico y, aunque las preocupaciones sobre la toxicidad restringen su uso a pacientes con enfermedad grave, sigue siendo un tratamiento importante para las enfermedades autoinmunes potencialmente mortales en las que los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) no han sido eficaces. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis lúpica grave puede responder a la ciclofosfamida pulsada. La ciclofosfamida también se usa para tratar la enfermedad de cambios mínimos , [8] artritis reumatoide grave , granulomatosis con poliangeítis , [5] síndrome de Goodpasture [9] y esclerosis múltiple . [10]
Debido a sus posibles efectos secundarios, como amenorrea o insuficiencia ovárica , la ciclofosfamida se usa para las primeras fases del tratamiento y luego se sustituye por otros medicamentos, como el ácido micofenólico o ACA. [11] [12]
Amiloidosis AL
La ciclofosfamida, utilizada en combinación con talidomida o lenalidomida y dexametasona, tiene una eficacia documentada como tratamiento no indicado en la etiqueta de la amiloidosis AL . Parece ser una alternativa al tratamiento más tradicional con melfalán en personas que no son aptas para el autotrasplante de células madre. [13] [7]
Enfermedad de injerto contra huésped
La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una barrera importante para el trasplante alogénico de células madre debido a las reacciones inmunitarias de las células T del donante contra la persona que las recibe. La GVHD a menudo se puede evitar mediante el agotamiento de las células T del injerto. [14] El uso de una dosis alta de ciclofosfamida después del trasplante en un trasplante de células madre hematopoyéticas de donante medio compatible o haploidéntico reduce la EICH, incluso después de utilizar un régimen de acondicionamiento reducido . [15] [16]
Contraindicaciones
Al igual que otros agentes alquilantes, la ciclofosfamida es teratogénica y está contraindicada en mujeres embarazadas ( categoría D de embarazo ), excepto en circunstancias que pongan en peligro la vida de la madre. Las contraindicaciones relativas adicionales para el uso de ciclofosfamida incluyen lactancia , infección activa, neutropenia o toxicidad vesical. [7]
La ciclofosfamida es un fármaco de categoría D para el embarazo y causa defectos de nacimiento. La exposición en el primer trimestre a ciclofosfamida para el tratamiento del cáncer o el lupus muestra un patrón de anomalías etiquetadas como "embriopatía por ciclofosfamida", que incluyen restricción del crecimiento , anomalías en el oído y la cara, ausencia de dedos y extremidades hipoplásicas. [17]
Efectos secundarios
Las reacciones adversas a los medicamentos de la ciclofosfamida están relacionadas con la dosis acumulativa del medicamento e incluyen náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia , [18] supresión de la médula ósea , [19] dolor de estómago , cistitis hemorrágica , diarrea , oscurecimiento de la piel / uñas, alopecia (caída del cabello ) o adelgazamiento del cabello, cambios en el color y la textura del cabello, letargo y gonadotoxicidad profunda. Otros efectos secundarios pueden incluir moretones / sangrado fáciles, dolor en las articulaciones, llagas en la boca, heridas existentes que cicatrizan lentamente, disminución inusual en la cantidad de orina o cansancio o debilidad inusuales. [ cita requerida ] Los posibles efectos secundarios también incluyen leucopenia, infección, toxicidad de la vejiga y cáncer. [20]
La lesión pulmonar parece rara, [21] pero puede presentarse con dos patrones clínicos: una neumonitis aguda temprana y una fibrosis crónica progresiva . [22] La cardiotoxicidad es un problema importante en las personas tratadas con regímenes de dosis más altas. [23]
La ciclofosfamida intravenosa en dosis altas puede causar el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) y una hiponatremia potencialmente mortal cuando se combina con líquidos intravenosos administrados para prevenir la cistitis inducida por fármacos. [24] Si bien SIADH se ha descrito principalmente con dosis más altas de ciclofosfamida, también puede ocurrir con las dosis más bajas utilizadas en el tratamiento de trastornos inflamatorios. [25]
Sangrado de vejiga
La acroleína es tóxica para el epitelio de la vejiga y puede provocar cistitis hemorrágica , que se acompaña de hematuria macroscópica o microscópica y, en ocasiones, disuria . [26] Los riesgos de cistitis hemorrágica se pueden minimizar con una ingesta adecuada de líquidos, evitando la dosis nocturna y mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio), un donante de sulfhidrilo que se une y desintoxica la acroleína. [27] La dosificación intermitente de ciclofosfamida disminuye la dosis acumulada del fármaco, reduce la exposición de la vejiga a la acroleína y tiene la misma eficacia que el tratamiento diario en el tratamiento de la nefritis lúpica . [28]
Infección
La neutropenia o linfopenia secundaria al uso de ciclofosfamida puede predisponer a las personas a una variedad de infecciones bacterianas , micóticas y oportunistas . [29] No hay pautas publicadas que cubran la profilaxis de la PCP para personas con enfermedades reumatológicas que reciben medicamentos inmunosupresores , pero algunos abogan por su uso cuando reciben medicamentos en dosis altas. [30] [31]
Esterilidad
Se ha descubierto que la ciclofosfamida aumenta significativamente el riesgo de menopausia prematura en mujeres y de infertilidad en hombres y mujeres, cuya probabilidad aumenta con la dosis acumulativa del fármaco y el aumento de la edad de la paciente. Esta infertilidad suele ser temporal, pero puede ser permanente. [32] El uso de leuprorelina en mujeres en edad reproductiva antes de la administración de ciclofosfamida en dosis intermitentes puede disminuir los riesgos de menopausia prematura e infertilidad. [33]
Cáncer
La ciclofosfamida es cancerígena y puede aumentar el riesgo de desarrollar linfomas , leucemia , cáncer de piel , carcinoma de células de transición de la vejiga u otras neoplasias malignas. [34] Se produjeron neoplasias mieloproliferativas , incluida la leucemia aguda , el linfoma no Hodgkin y el mieloma múltiple , en 5 de 119 pacientes con artritis reumatoide durante la primera década después de recibir ciclofosfamida, en comparación con un caso de leucemia linfocítica crónica en 119 pacientes con artritis reumatoide sin antecedentes . [35] Se cree que la leucemia mieloide aguda secundaria (AML relacionada con el tratamiento o "t-AML") se produce por mutaciones inductoras de ciclofosfamida o mediante la selección de un clon mieloide de alto riesgo. [36]
Este riesgo puede depender de la dosis y otros factores, incluida la afección, otros agentes o modalidades de tratamiento (incluida la radioterapia ), la duración y la intensidad del tratamiento. Para algunos regímenes, es raro. Por ejemplo, la terapia con CMF para el cáncer de mama (donde la dosis acumulada es típicamente menos de 20 gramos de ciclofosfamida) conlleva un riesgo de AML de menos de 1/2000, y algunos estudios no encontraron un mayor riesgo en comparación con los antecedentes. Otros regímenes de tratamiento que implican dosis más altas pueden conllevar riesgos de 1 a 2% o más. La LMA inducida por ciclofosfamida, cuando ocurre, por lo general se presenta algunos años después del tratamiento, con un pico de incidencia alrededor de los 3 a 9 años. Después de nueve años, el riesgo pasa a un segundo plano. Cuando ocurre AML, a menudo es precedida por una fase de síndrome mielodisplásico , antes de convertirse en leucemia aguda manifiesta. La leucemia inducida por ciclofosfamida a menudo implica una citogenética compleja , que conlleva un peor pronóstico que la LMA de novo . [ cita requerida ]
Farmacología
La ciclofosfamida oral se absorbe rápidamente y luego se convierte mediante enzimas oxidasa de función mixta ( sistema del citocromo P450 ) en el hígado en metabolitos activos. [37] [38] El principal metabolito activo es la 4-hidroxiciclofosfamida , que existe en equilibrio con su tautómero , la aldofosfamida . La mayor parte de la aldofosfamida es oxidada por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH) para producir carboxiclofosfamida . Una pequeña proporción de aldofosfamida se difunde libremente en las células, donde se descompone en dos compuestos, mostaza fosforamida y acroleína. [39] Los metabolitos activos de la ciclofosfamida están muy unidos a proteínas y se distribuyen a todos los tejidos, se supone que atraviesan la placenta y se sabe que están presentes en la leche materna . [40]
Está específicamente en el grupo de medicamentos oxazafosforina. [41]
Los metabolitos de ciclofosfamida se excretan principalmente en la orina sin cambios, y la dosis del fármaco debe ajustarse de manera apropiada en el contexto de disfunción renal. [42] Los fármacos que alteran la actividad de las enzimas microsomales hepáticas (p. Ej., Alcohol , barbitúricos , rifampicina o fenitoína ) pueden acelerar el metabolismo de la ciclofosfamida en sus metabolitos activos, aumentando los efectos farmacológicos y tóxicos del fármaco; alternativamente, los fármacos que inhiben las enzimas microsomales hepáticas (p. ej. , corticosteroides , antidepresivos tricíclicos o alopurinol ) provocan una conversión más lenta de ciclofosfamida en sus metabolitos y, en consecuencia, reducen los efectos terapéuticos y tóxicos. [43]
La ciclofosfamida reduce la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática y puede provocar un bloqueo neuromuscular prolongado cuando se administra junto con succinilcolina . [44] [45] Los antidepresivos tricíclicos y otros agentes anticolinérgicos pueden provocar un retraso en el vaciado de la vejiga y una exposición prolongada de la vejiga a la acroleína. [ cita requerida ]
Mecanismo de acción
El principal efecto de la ciclofosfamida se debe a su metabolito mostaza fosforamida. Este metabolito solo se forma en células que tienen niveles bajos de ALDH . La mostaza de fosforamida forma enlaces cruzados de ADN entre y dentro de las cadenas de ADN en las posiciones de guanina N-7 (conocidas como entrecruzamientos entre cadenas e intracadena, respectivamente). Esto es irreversible y conduce a la apoptosis celular . [46]
La ciclofosfamida tiene una toxicidad de quimioterapia típica relativamente pequeña, ya que los ALDH están presentes en concentraciones relativamente grandes en las células madre de la médula ósea , el hígado y el epitelio intestinal . Los ALDH protegen estos tejidos que proliferan activamente contra los efectos tóxicos de la fosforamida mostaza y la acroleína al convertir la aldofosfamida en carboxiciclofosfamida que no da lugar a los metabolitos tóxicos fosforamida mostaza y acroleína. Esto se debe a que la carboxiclofosfamida no puede sufrir eliminación β (el carboxilato actúa como un grupo donador de electrones, anulando el potencial de transformación), lo que evita la activación de la mostaza nitrogenada y la alquilación posterior . [26] [47] [48]
La ciclofosfamida induce efectos inmunomoduladores beneficiosos en la inmunoterapia adaptativa . Los mecanismos sugeridos incluyen: [49]
- Eliminación de células T reguladoras (células T CD4 + CD25 + ) en hospedadores sin tratamiento previo y portadores de tumores
- Inducción de factores de crecimiento de células T, como IFN de tipo I y / o
- Injerto mejorado de células T efectoras reactivas al tumor transferidas adoptivamente mediante la creación de un nicho espacial inmunológico.
Por tanto, el preacondicionamiento con ciclofosfamida de los huéspedes receptores (para células T de donantes) se ha utilizado para mejorar la inmunidad en huéspedes no tratados previamente y para mejorar los regímenes de inmunoterapia de células T adoptivas, así como las estrategias de vacunación activa , que inducen una inmunidad antitumoral objetiva.
Historia
Como informó OM Colvin en su estudio sobre el desarrollo de ciclofosfamida y sus aplicaciones clínicas,
La mostaza de fosforamida, uno de los principales metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida, fue sintetizada e informada por Friedman y Seligman en 1954 [50] ... Se postuló que la presencia del enlace fosfato al átomo de nitrógeno podría inactivar el resto de mostaza nitrogenada, pero el fosfato El enlace se escindiría en cánceres gástricos y otros tumores que tuvieran un alto contenido de fosfamidasa. Sin embargo, en estudios realizados después de que se demostrara la eficacia clínica de la ciclofosfamida, la mostaza fosforamida demostró ser citotóxica in vitro (se omite la nota a pie de página), pero tiene un índice terapéutico bajo in vivo . [51]
Norbert Brock y ASTA (ahora Baxter Oncology) desarrollaron ciclofosfamida y el agente alquilante derivado de mostaza nitrogenada relacionada , ifosfamida . [52] Brock y su equipo sintetizaron y seleccionaron más de 1,000 compuestos candidatos de oxazafosforina. [53] Convirtieron la mostaza nitrogenada base en una "forma de transporte" no tóxica. Esta forma de transporte era un profármaco, posteriormente transportado activamente a las células cancerosas. Una vez en las células, el profármaco se convirtió enzimáticamente en la forma tóxica activa. Los primeros ensayos clínicos se publicaron a finales de la década de 1950. [54] [55] [56] En 1959 se convirtió en el octavo agente citotóxico contra el cáncer aprobado por la FDA . [26]
sociedad y Cultura
La abreviatura CP es común, aunque abreviar los nombres de los medicamentos no es una buena práctica en medicina. [57]
Investigar
Debido a su impacto en el sistema inmunológico, se utiliza en estudios con animales. Los roedores se inyectan por vía intraperitoneal con una dosis única de 150 mg / kg o dos dosis (150 y 100 mg / kg) repartidas durante dos días. [58] Esto se puede utilizar para aplicaciones como:
- La EPA puede estar preocupada por la potencial patogenicidad humana de un microbio diseñado al realizar una revisión de MCAN. Particularmente para las bacterias con exposición potencial al consumidor, requieren pruebas del microbio en ratas inmunodeprimidas. [59]
- La ciclofosfamida proporciona un control positivo al estudiar la respuesta inmune de un nuevo fármaco. [60]
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enlaces externos
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- Patente de EE.UU. 3.018.302 Nuevas amidas de éster de ácido fosfórico cíclico y su producción. (patente de ciclofosfamida).