Un agente antineoplásico alquilante es un agente alquilante utilizado en el tratamiento del cáncer que une un grupo alquilo (C n H 2n + 1 ) al ADN . [1]
El grupo alquilo está unido a la base de guanina del ADN, en el átomo de nitrógeno número 7 del anillo de purina .
Dado que las células cancerosas , en general, proliferan más rápido y con menos corrección de errores que las células sanas, las células cancerosas son más sensibles al daño del ADN, como la alquilación. Los agentes alquilantes se utilizan para tratar varios cánceres. Sin embargo, también son tóxicos para las células normales ( citotóxicas ), en particular las células que se dividen con frecuencia , como las del tracto gastrointestinal, la médula ósea, los testículos y los ovarios, que pueden provocar pérdida de fertilidad. La mayoría de los agentes alquilantes también son cancerígenos . La terapia de hipertermia es especialmente eficaz para mejorar los efectos de los agentes alquilantes. [2]
Historia
Antes de su uso en quimioterapia, los agentes alquilantes eran más conocidos por su uso como mostaza de azufre ("gas mostaza") y armas químicas relacionadas en la Primera Guerra Mundial . Las mostazas nitrogenadas fueron los primeros agentes alquilantes utilizados médicamente, así como las primeras quimioterapias modernas contra el cáncer. Goodman, Gilman y otros comenzaron a estudiar las mostazas de nitrógeno en Yale en 1942 y, siguiendo las respuestas a veces dramáticas pero muy variables de los tumores experimentales en ratones al tratamiento, estos agentes se probaron por primera vez en humanos a fines de ese año. El uso de clorhidrato de metil bis (B-cloroetil) emina ( mecloretamina , mustina) y clorhidrato de tris (B-cloroetil) amina para el linfosarcoma de la enfermedad de Hodgkin, la leucemia y otras neoplasias malignas resultó en una disolución sorprendente pero temporal de las masas tumorales. Debido al secreto que rodea al programa de gas de guerra, estos resultados no se publicaron hasta 1946. [3] Estas publicaciones estimularon un rápido avance en el campo previamente inexistente de la quimioterapia contra el cáncer, y se descubrió una gran cantidad de nuevos agentes alquilantes con efecto terapéutico a lo largo de los años. dos décadas siguientes. [4]
Un mito común sostiene que Goodman y Gilman se vieron impulsados a estudiar las mostazas de nitrógeno como un tratamiento potencial para el cáncer después de un incidente de 1943 en Bari, Italia , donde los sobrevivientes expuestos al gas mostaza se volvieron leucopénicos . De hecho, los ensayos en animales y humanos habían comenzado el año anterior, Gilman no menciona tal episodio en su relato de los primeros ensayos con mostazas nitrogenadas, [5] y los efectos supresores de la médula ósea del gas mostaza se conocían desde el cierre. de la Primera Guerra Mundial [4]
Agentes que actúan de forma inespecífica
Algunos agentes alquilantes son activos en las condiciones presentes en las células; y el mismo mecanismo que los vuelve tóxicos permite su uso como fármacos anticancerígenos. Detienen el crecimiento tumoral entrecruzando nucleobases de guanina en cadenas de ADN de doble hélice, atacando directamente al ADN. Esto hace que las hebras no puedan desenrollarse y separarse. Como esto es necesario en la replicación del ADN, las células ya no pueden dividirse. Estos fármacos actúan de forma inespecífica.
Agentes que requieren activación
Algunas de las sustancias requieren conversión en sustancias activas in vivo (p. Ej., Ciclofosfamida ).
La ciclofosfamida es una de las sustancias inmunosupresoras más potentes. En pequeñas dosis, es muy eficaz en la terapia del lupus eritematoso sistémico , anemia hemolítica autoinmune , granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades autoinmunes . Las dosis altas causan pancitopenia y cistitis hemorrágica .
Agentes dialquilantes, adherencia a la lapa y agentes monoalquilantes
Los agentes dialquilantes pueden reaccionar con dos residuos de 7-N-guanina diferentes y, si estos se encuentran en diferentes hebras de ADN, el resultado es un entrecruzamiento de las hebras de ADN, lo que evita que se desenrolle la doble hélice del ADN. Si los dos residuos de guanina están en la misma hebra, el resultado se denomina unión lapa de la molécula del fármaco al ADN. El busulfano es un ejemplo de un agente dialquilante: es el diéster de metanosulfonato del 1,4-butanodiol . El metanosulfonato se puede eliminar como grupo saliente . Ambos extremos de la molécula pueden ser atacados por bases de ADN , produciendo una reticulación de butileno entre dos bases diferentes.
Los agentes monoalquilantes solo pueden reaccionar con un 7-N de guanina.
La unión de lapa y la monoalquilación no evitan la separación de las dos hebras de ADN de la doble hélice, pero sí evitan que las enzimas vitales de procesamiento del ADN accedan al ADN. El resultado final es la inhibición del crecimiento celular o estimulación de la apoptosis , suicidio celular.
Ejemplos de
En el Sistema de clasificación química terapéutica anatómica , los agentes alquilantes se clasifican en L01A .
Agentes alquilantes clásicos
Muchos de los agentes se conocen como "agentes alquilantes clásicos". Estos incluyen verdaderos grupos alquilo y se conocen desde hace más tiempo que algunos de los otros agentes alquilantes. Los ejemplos incluyen melfalán y clorambucilo . [6]
Los siguientes tres grupos casi siempre se consideran "clásicos".
- Mostazas de nitrógeno [7]
- Ciclofosfamida : el agente alquilante más utilizado en los tiempos modernos.
- Clormetina también conocida como mecloretamina o mustina (HN2): el primer agente alquilante en recibir aprobación regulatoria.
- Uraustina o mostaza de uracilo
- Melphalan
- Clorambucilo
- Ifosfamida
- Bendamustina
- Nitrosoureas
- Carmustina
- Lomustine
- Estreptozocina
- Alquil sulfonatos
- Busulfán
Similar al alquilante
Los fármacos quimioterapéuticos a base de platino (denominados análogos de platino) actúan de manera similar. Estos agentes no tienen un grupo alquilo , pero sin embargo dañan el ADN. [8] Se coordinan permanentemente con el ADN para interferir con la reparación del ADN, por lo que a veces se describen como "similares a alquilantes".
- Platino [7]
- Cisplatino
- Carboplatino
- Dicicloplatino
- Eptaplatino
- Lobaplatino
- Miriplatino
- Nedaplatino
- Oxaliplatino
- Picoplatino
- Satraplatino
- Tetranitrato de triplatino
Estos agentes también se unen al N7 de la guanina.
No clásico
Ciertos agentes alquilantes a veces se describen como "no clásicos". No existe un consenso perfecto sobre qué ítems se incluyen en esta categoría, pero, en general, incluyen:
- Procarbazina [9]
- Altretamina [10]
- Algunas fuentes excluyen explícitamente los triazenos ( dacarbazina , mitozolomida , temozolomida ) de la categoría no clásica. [11] Sin embargo, otras fuentes enumeran la dacarbazina como no clásica, [12] y algunas incluyen temozolomida . [13]
- Los agentes de platino también se describen a veces como no clásicos. [14]
Limitaciones
Los agentes antineoplásicos alquilantes tienen limitaciones. Se ha encontrado que su funcionalidad es limitada cuando está en presencia de la enzima reparadora de ADN O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). La reticulación del ADN bicatenario por agentes alquilantes es inhibida por el mecanismo de reparación del ADN celular, MGMT. Si la región promotora de MGMT está metilada, las células ya no producen MGMT y, por tanto, responden mejor a los agentes alquilantes. La metilación del promotor MGMT en los gliomas es un predictor útil de la capacidad de respuesta de los tumores a los agentes alquilantes. [15]
Ver también
- Lista de agentes antineoplásicos citostáticos hormonales
Referencias
- ^ "Agentes alquilantes" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado desde el original el 16 de octubre de 2014 . Consultado el 2 de agosto de 2014 .
- ^ Wiedemann GJ, Robins HI, Gutsche S, Mentzel M, Deeken M, Katschinski DM, Eleftheriadis S, Crahé R, Weiss C, Storer B, Wagner T (mayo de 1996). "Ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) combinados con hipertermia de cuerpo entero a 41,8 grados C en pacientes con sarcoma refractario" (PDF) . Revista europea del cáncer . 32A (5): 888–92. doi : 10.1016 / 0959-8049 (95) 00622-2 . PMID 9081372 .
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- ^ N Engl J Med 2000; 343; 1350-4.
enlaces externos
- Página de la Universidad de Nebraska sobre fármacos alquilantes
- Agentes + alquilantes + antineoplásicos en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Manual de manejo del cáncer: Principios de la farmacoterapia oncológica