El grupo de antígeno de diferenciación 135 ( CD135 ) también conocido como fms como tirosina quinasa 3 ( FLT-3 ), tirosina-proteína quinasa tipo receptor FLT3 o quinasa de hígado fetal-2 (Flk2) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el Gen FLT3 . FLT3 es un receptor de citocinas que pertenece al receptor de tirosina quinasa de clase III. CD135 es el receptor del ligando de citocina Flt3 (FLT3L).
FLT3 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1RJB , 3QS7 , 3QS9 , 4RT7 , 4XUF |
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Identificadores |
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Alias | FLT3 , CD135, FLK-2, FLK2, STK1, tirosina quinasa 3 relacionada con fms, receptor tirosina quinasa 3 relacionada con fms |
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Identificaciones externas | OMIM : 136351 MGI : 95559 HomoloGene : 3040 GeneCards : FLT3 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 13 (humano) [1] |
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| Banda | 13q12.2 | Comienzo | 28.003.274 pb [1] |
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Final | 28.100.592 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (ratón) [2] |
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| Banda | 5 86,88 cm | 5 G3 | Comienzo | 147,330,741 pb [2] |
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Final | 147.400.489 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • vascular endotelial actividad del receptor del factor activado por el crecimiento • de unión de nucleótidos • actividad de proteína quinasa • actividad de transferasa • actividad homodimerización proteína • actividad quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del receptor de citoquinas • actividad del receptor de transmembrana de proteína tirosina quinasa • actividad de la proteína tirosina quinasa • ATP unión • proteína autoasociación • GO: 0032403 complejo de unión que contiene proteína • de unión al receptor de glucocorticoides • actividad 1-fosfatidilinositol-3-quinasa • receptor tirosina quinasa • transmembrana actividad del receptor de señalización
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Componente celular | • citoplasma • componente integral de la membrana • citosol • lumen del retículo endoplásmico • membrana • componente integral de la membrana plasmática • núcleo • membrana plasmática • retículo endoplásmico • complejo que contiene proteínas • complejo receptor
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Proceso biológico | • leucocitos homeostasis • regulación del proceso apoptótico • diferenciación de células dendríticas • diferenciación celular • la diferenciación de células progenitoras mieloides • regulación positiva de la MAP quinasa actividad • fosforilación • transmembrana de proteína tirosina quinasa del receptor vía de señalización • la proliferación de células progenitoras mieloides común • regulación positiva de la fosforilación de tirosina de Proteína STAT • Respuesta celular al estímulo de citocinas • Regulación positiva de la actividad de fosfatidilinositol 3-quinasa • Fosforilación de proteínas • Diferenciación de células pro-B • Respuesta celular al estímulo de glucocorticoides • Regeneración de órganos animales • Respuesta al compuesto organonitrógeno • Regulación positiva de la proliferación de la población celular • Linfocitos proliferación • autofosforilación de proteínas • regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • fosforilación de peptidil-tirosina • diferenciación de células B • regulación positiva de la cascada de MAPK • vía de señalización del factor de crecimiento endotelial vascular ay • vía de señalización mediada por citocinas • hematopoyesis • cascada MAPK • proceso biosintético fosfatidilinositol-3-fosfato • regulación negativa de la transducción de señales • GO: 0022415 proceso viral • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • célula progenitora hematopoyética diferenciación • diferenciación de leucocitos • diferenciación de linfocitos
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 13: 28 - 28,1 Mb | Crónicas 5: 147,33 - 147,4 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Se expresa en la superficie de muchas células progenitoras hematopoyéticas . La señalización de FLT3 es importante para el desarrollo normal de las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras.
El gen FLT3 es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda (AML). [5] Se notificaron niveles altos de FLT3 de tipo salvaje en los blastocitos de algunos pacientes con LMA sin mutaciones de FLT3. Estos niveles elevados pueden estar asociados a un peor pronóstico.
FLT3 se compone de cinco dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas , un dominio extracelular, un dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana y un dominio tirosina-quinasa que consta de 2 lóbulos que están conectados por un inserto de tirosina-quinasa. El FLT3 citoplásmico sufre glicosilación , lo que promueve la localización del receptor en la membrana. [6]
CD135 es un receptor de tirosina quinasa de clase III . Cuando este receptor se une a FLT3L, se forma un complejo ternario en el que dos moléculas de FLT3 están unidas por un FLT3L (homodimérico). [7] La formación de tal complejo acerca los dos dominios intracelulares entre sí, provocando la trans-fosforilación inicial de cada dominio de quinasa. Este evento de fosforilación inicial activa aún más la actividad intrínseca de tirosina quinasa, que a su vez fosforila y activa moléculas de transducción de señales que propagan la señal en la célula. La señalización a través de CD135 juega un papel en la supervivencia, proliferación y diferenciación celular. CD135 es importante para el desarrollo de linfocitos ( células B y células T ).
Dos citocinas que modulan negativamente la actividad de FLT3 (y bloquean la actividad hematopoyética inducida por FLT3) son:
- TNF-alfa ( factor de necrosis tumoral alfa )
- TGF-Beta ( factor de crecimiento transformante-beta )
TGF-Beta especialmente, disminuye los niveles de proteína FLT3 e invierte la disminución inducida por FLT3L en el tiempo que los progenitores hematopoyéticos pasan en la fase G1 del ciclo celular. [6]
Marcador de superficie celular
Las moléculas de clúster de diferenciación (CD) son marcadores en la superficie celular, reconocidos por conjuntos específicos de anticuerpos , que se utilizan para identificar el tipo de célula, la etapa de diferenciación y la actividad de una célula. En ratones, CD135 se expresa en varias células hematopoyéticas (sangre), incluidas las células madre hematopoyéticas reconstituyentes (HSC) a largo y corto plazo y otros progenitores como progenitores multipotentes (MPP) y progenitores linfoides comunes (CLP). [8]
Papel en el cáncer
CD135 es un protooncogén , lo que significa que las mutaciones de esta proteína pueden provocar cáncer. [9] Las mutaciones del receptor FLT3 pueden conducir al desarrollo de leucemia , un cáncer de los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea. Las duplicaciones internas en tándem de FLT3 (FLT3-ITD) son las mutaciones más comunes asociadas con la leucemia mielógena aguda (LMA) y son un indicador de pronóstico asociado con el resultado adverso de la enfermedad.
Inhibidores de FLT3
Gilteritinib , un inhibidor dual de la tirosina cinasa FLT3- AXL [10] ha completado un ensayo de fase 3 de leucemia mieloide aguda recidivante / refractaria en pacientes con mutaciones FLT3 ITD o TKD. [11] En 2017, gilteritinib obtuvo el estatus de fármaco huérfano de la FDA para la LMA. [12] En noviembre de 2018, la FDA aprobó gilteritinib para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria con una mutación FLT3 detectada por una prueba aprobada por la FDA. Quizartinib (AC220) se probó en un ensayo clínico de fase II para pacientes con AML con mutaciones FLT3. [13] [14] para la LMA refractaria, en particular en pacientes que se sometieron a un trasplante de células madre. [15]
La midostaurina fue aprobada por la FDA en abril de 2017 para el tratamiento de pacientes adultos con LMA recién diagnosticada que son positivos para FLT3 oncogénico, en combinación con quimioterapia. [16] El fármaco está aprobado para su uso con un diagnóstico complementario, el ensayo de mutación LeukoStrat CDx FLT3, que se utiliza para detectar la mutación FLT3 en pacientes con LMA.
Se ha informado que sorafenib muestra una actividad significativa contra la leucemia mielógena aguda positiva para Flt3-ITD . [17] [18]
Sunitinib también inhibe Flt3.
Lestaurtinib se encuentra en ensayos clínicos.
Un artículo publicado en Nature en abril de 2012 estudió a pacientes que desarrollaron resistencia a los inhibidores de FLT3, encontró sitios de ADN específicos que contribuían a esa resistencia y destacó oportunidades para el desarrollo futuro de inhibidores que podrían tener en cuenta las mutaciones que confieren resistencia para un tratamiento más potente. [19]