Un antagonista del receptor de cannabinoides , también conocido simplemente como antagonista de cannabinoides o como anticannabinoide , es un tipo de fármaco cannabinoidérgico que se une a los receptores de cannabinoides (CBR) y previene su activación por endocannabinoides . Incluyen antagonistas , agonistas inversos y anticuerpos de CBR. El descubrimiento del sistema endocannabinoide condujo al desarrollo de antagonistas del receptor CB 1 . El primer agonista inverso CBR, rimonabant , se describió en 1994. Rimonabant bloquea el CB1 de forma selectiva y se ha demostrado que reduce la ingesta de alimentos y regula el aumento de peso corporal. La prevalencia de la obesidad en todo el mundo está aumentando drásticamente y tiene un gran impacto en la salud pública . La falta de fármacos eficaces y bien tolerados para curar la obesidad ha llevado a un mayor interés en la investigación y el desarrollo de antagonistas de CBR. [1] [2] El cannabidiol (CBD), un cannabinoide natural, es un antagonista del receptor CB 1 / CB 2 no competitivo . Y la Δ 9 -tetrahidrocannabivarina (THCV), un cannabinoide natural, modula los efectos del THC mediante el bloqueo directo del cannabinoide CB1 , comportándose así como agonistas inversos del receptor CB 1 de primera generación , como rimonabant . El CBD es un ligando CB 1 de muy baja afinidad , que, no obstante, puede afectar la actividad del receptor CB 1 in vivo de manera indirecta, mientras que el THCV es un ligando del receptor CB 1 de alta afinidad y un potente antagonista in vitro y, sin embargo, solo ocasionalmente produce efectos in vivo. resultante del antagonismo del receptor CB 1 . El THCV también tiene una alta afinidad por los receptores CB 2 y las señales como agonista parcial , a diferencia del CBD y del rimonabant. [3]
Durante siglos, el hachís y la marihuana del cáñamo indio Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales y recreativos. [4] [5] En 1840, Schlesinger S. fue aparentemente el primer investigador en obtener un extracto activo de las hojas y flores del cáñamo. [6] Unos años más tarde, en 1848, Decourtive E. describió la preparación de un extracto de etanol que al evaporarse el solvente dio una resina oscura, a la que llamó “cannabina”. [7] [8] En 1964, el principal componente activo de C. sativa L., Δ 9 -tetrahidrocannabinol ( THC ), fue aislado y sintetizado por Mechoulamlaboratorio. [4] [9] A principios de la década de 1990 se descubrieron y clonaron dos tipos de receptores cannabinoides , CB 1 y CB 2 , responsables de los efectos del THC. [1] [10] Una vez que se descubrieron los receptores de cannabinoides, se volvió importante establecer si sus agonistas ocurren naturalmente en el cuerpo. Esta búsqueda condujo al descubrimiento del primer cannabinoide endógeno (endocannabinoide), anandamida (araquidonoil etanolamida). Posteriormente se encontraron otros endocannabinoides, por ejemplo 2-AG (2-araquidonoil glicerol). [4]Estos hallazgos plantearon más preguntas sobre el papel farmacológico y fisiológico del sistema cannabinoide. Esto revivió la investigación sobre los antagonistas de los receptores de cannabinoides que se esperaba que ayudaran a responder estas preguntas. [10] El uso del agonista cannabinoide, THC, en sus muchas preparaciones para aumentar el apetito es un hecho bien conocido. Este hecho llevó a la extensión lógica de que el bloqueo de los receptores cannabinoides podría ser útil para disminuir el apetito y la ingesta de alimentos. [11] Luego se descubrió que el bloqueo del receptor CB 1 representaba un nuevo objetivo farmacológico. El primer antagonista / agonista inverso del receptor CB 1 específico fue rimonabant, descubierto en 1994. [10] [11] [12]
El sistema cannabinoide endógeno incluye receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas para su síntesis y degradación. [13]