Un antagonista del receptor de cannabinoides , también conocido simplemente como antagonista de cannabinoides o anticannabinoide , es un tipo de fármaco cannabinoidérgico que se une a los receptores de cannabinoides (CBR) y previene su activación por endocannabinoides . Incluyen antagonistas , agonistas inversos y anticuerpos de CBR. El descubrimiento del sistema endocannabinoide condujo al desarrollo de antagonistas del receptor CB 1 . El primer agonista inverso CBR, rimonabant , se describió en 1994. Rimonabant bloquea el CB1 de forma selectiva y se ha demostrado que reduce la ingesta de alimentos y regula el aumento de peso corporal. La prevalencia de la obesidad en todo el mundo está aumentando drásticamente y tiene un gran impacto en la salud pública . La falta de fármacos eficaces y bien tolerados para curar la obesidad ha llevado a un mayor interés en la investigación y el desarrollo de antagonistas de CBR. [1] [2] El cannabidiol (CBD), un cannabinoide natural, es un antagonista del receptor CB 1 / CB 2 no competitivo . Y Δ 9 -tetrahydrocannabivarin (THCV), un cannabinoide natural, modular los efectos de THC mediante el bloqueo directo de la CB de cannabinoides 1 receptores, comportándose así como de primera generación CB 1 receptor inversa agonistas, tales como rimonabant . El CBD es un ligando CB 1 de muy baja afinidad que, no obstante, puede afectar la actividad del receptor CB 1 in vivo de manera indirecta, mientras que el THCV es un ligando del receptor CB 1 de alta afinidad y un potente antagonista in vitro y, sin embargo, solo ocasionalmente produce efectos in vivo. resultante del antagonismo del receptor CB 1 . El THCV también tiene una alta afinidad por los receptores CB 2 y las señales como agonista parcial , a diferencia del CBD y del rimonabant. [3]
Historia
Durante siglos, el hachís y la marihuana del cáñamo indio Cannabis sativa L. se han utilizado con fines medicinales y recreativos. [4] [5] En 1840, Schlesinger S. fue aparentemente el primer investigador en obtener un extracto activo de las hojas y flores del cáñamo. [6] Unos años más tarde, en 1848, Decourtive E. describió la preparación de un extracto de etanol que al evaporarse el solvente dio una resina oscura, a la que llamó “cannabina”. [7] [8] En 1964, el laboratorio de Mechoulam aisló y sintetizó el principal componente activo de C. sativa L., Δ 9 -tetrahidrocannabinol ( THC ) . [4] [9] A principios de la década de 1990 se descubrieron y clonaron dos tipos de receptores cannabinoides , CB 1 y CB 2 , responsables de los efectos del THC. [1] [10] Una vez que se descubrieron los receptores de cannabinoides, se volvió importante establecer si sus agonistas ocurren naturalmente en el cuerpo. Esta búsqueda condujo al descubrimiento del primer cannabinoide endógeno (endocannabinoide), anandamida (araquidonoil etanolamida). Posteriormente se encontraron otros endocannabinoides, por ejemplo 2-AG (2-araquidonoil glicerol). [4] Estos hallazgos plantearon más preguntas sobre el papel farmacológico y fisiológico del sistema cannabinoide. Esto revivió la investigación sobre los antagonistas de los receptores de cannabinoides que se esperaba que ayudaran a responder estas preguntas. [10] El uso del agonista cannabinoide, THC, en sus muchas preparaciones para aumentar el apetito es un hecho bien conocido. Este hecho llevó a la extensión lógica de que el bloqueo de los receptores cannabinoides podría ser útil para disminuir el apetito y la ingesta de alimentos. [11] Luego se descubrió que el bloqueo del receptor CB 1 representaba un nuevo objetivo farmacológico. El primer antagonista / agonista inverso del receptor CB 1 específico fue rimonabant , descubierto en 1994. [10] [11] [12]
Endocannabinoides y su sistema de señalización
El sistema cannabinoide endógeno incluye receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos (endocannabinoides) y enzimas para su síntesis y degradación. [13]
Hay dos tipos principales de receptores asociados con el sistema de señalización endocannabinoide: receptor cannabinoide 1 (CB 1 ) y 2 ( CB 2 ). Ambos receptores son receptores acoplados a proteína G transmembrana 7 ( GPCR ) que inhiben la acumulación de monofosfato de adenosina cíclico dentro de las células. [14] [15] Los receptores CB 1 están presentes en la concentración más alta en el cerebro, pero también se pueden encontrar en la periferia. Los receptores CB 2 se encuentran principalmente en los sistemas inmunológico y hematopoyético . [1] [14]
Los endocannabinoides son eicosanoides que actúan como agonistas de los receptores de cannabinoides y se encuentran de forma natural en el cuerpo. [9] Los procesos relacionados con los receptores de cannabinoides están, por ejemplo, implicados en la cognición; memoria; ansiedad; control del apetito; emesis ; comportamiento motor; respuestas sensoriales , autónomas , neuroendocrinas e inmunes; y efectos inflamatorios. [13] Hay dos endocannabinoides bien caracterizados ubicados en el cerebro y la periferia . El primero identificado fue anandamida (araquidonoil etanolamida) y el segundo fue 2-AG ( 2-araquidonoil glicerol ). Los endocannabinoides adicionales incluyen virodhamina (O-araquidonoil etanolamina), noladin éter (2-araquidonoil gliceril éter) y NADA ( N-araquidonoil dopamina ). [14]
Mecanismo de acción
Los receptores CB 1 están acoplados a través de proteínas G i / o e inhiben la adenilil ciclasa y activan la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). Además, los receptores CB 1 inhiben los canales de calcio de tipo N y P / Q presinápticos y activan los canales de potasio rectificadores hacia adentro . [4] [11] Los antagonistas de CB 1 producen efectos cannabimiméticos inversos que son opuestos a los producidos por los agonistas de estos receptores. [4] [16]
Los receptores CB 1 están altamente expresados en áreas hipotalámicas que están involucradas en el control central de la ingesta de alimentos y la conducta alimentaria. Esto indica claramente que el sistema cannabinoide está directamente involucrado en la regulación de la alimentación. Estas regiones también están interconectadas con la vía de la dopamina mesolímbica , el llamado sistema de "recompensa". Por lo tanto, los antagonistas de CB 1 podrían inhibir indirectamente las propiedades gratificantes de los alimentos mediadas por la dopamina. [14] [16] Los receptores CB 1 periféricos se encuentran en el tracto gastrointestinal (GI), el hígado y el tejido adiposo. En el GI, los receptores CB 1 se encuentran en las terminales nerviosas de los intestinos. Los endocannabinoides actúan en los receptores CB 1 para aumentar el hambre y promover la alimentación y se especula que disminuyen la peristalsis intestinal y el vaciamiento gástrico. Por tanto, el antagonismo en estos receptores puede invertir estos efectos. [14] Además, en los tejidos periféricos, el antagonismo de los receptores CB 1 aumenta la sensibilidad a la insulina y la oxidación de los ácidos grasos en los músculos y el hígado. [1] Un esquema hipotético para los efectos metabólicos de CB 1 antagonistas del receptor se muestra en la Figura 1.
Diseño de fármacos
El primer enfoque para desarrollar antagonistas de cannabinoides a fines de la década de 1980 fue modificar la estructura del THC, pero los resultados fueron decepcionantes. A principios de la década de 1990, se descubrió una nueva familia de agonistas cannabinoides a partir del fármaco pravadolina ( antiinflamatorio no esteroideo), que condujo al descubrimiento de antagonistas de aminoalquil indol con cierto éxito, pero limitado. Como la búsqueda basada en la estructura de los agonistas fue decepcionante, no fue sorprendente que el primer antagonista cannabinoide potente y selectivo perteneciera a una familia química completamente nueva. En 1994 , Sanofi introdujo el primer antagonista cannabinoide selectivo, SR141716 (rimonabant), que pertenece a una familia de 1,5-diarilpirazoles. [10] [17]
Rimonabant
Rimonabant, también conocido por el nombre sistemático [ N - (piperidin-1-il) -5- (4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -4-metil- 1H -pirazol-3-carboxamida clorhidrato) ], es un antagonista del receptor CB 1 de 1,5-diarilpirazol (Figura 2). [17] El rimonabant no solo es un ligando potente y altamente selectivo del receptor CB 1 , sino que también es activo por vía oral y antagoniza la mayoría de los efectos de los agonistas cannabinoides, como el THC, tanto in vitro como in vivo . Rimonabant ha demostrado una clara eficacia clínica para el tratamiento de la obesidad. [18]
Unión
La unión de un ligando agonista al receptor CB 1 provoca un cambio conformacional y conduce al estado activo del receptor que es responsable de la transducción de la señal. Sin embargo, existe un mecanismo adicional que puede conducir al estado activo en ausencia de ligando. Como muchos otros GPCR, el receptor CB 1 muestra un alto nivel de actividad constitutiva y, por lo tanto, puede adoptar espontáneamente un estado conformacional activo en ausencia de unión agonista, manteniendo niveles basales elevados de señalización intracelular. [19] Esto puede explicarse por el modelo de dos estados de activación del receptor en el que los receptores están en equilibrio entre dos estados, activo e inactivo (R * y R). Un agonista estabilizará el estado activo que conduce a la activación, un antagonista neutral se une por igual a los estados activo e inactivo, mientras que un agonista inverso estabilizará preferentemente el estado inactivo (Figura 3). [19]
Se ha informado en muchos casos que el rimonabant se comporta como un agonista inverso en lugar de como un antagonista neutral y es probable que se una preferentemente al estado inactivo del CB 1 , disminuyendo así la activación de la vía de señalización. [20] [21] La interacción de enlace clave es un enlace de hidrógeno formado entre el grupo carbonilo del rimonabant y el residuo Lys192 del receptor CB 1 . Este enlace estabiliza el puente salino Lys192-Asp366 del extremo intracelular de las hélices transmembrana 3 y 6 (Figura 4). Este puente salino específico está presente en el estado inactivo del receptor pero ausente en el estado activo. [20] [21]
En el estado inactivo de CB 1, rimonabant se une dentro del microdominio aromático transmembrana-3-4-5-6. La unión de rimonabant implica interacciones de apilamiento aromático directo entre su anillo de 2,4-diclorofenilo y los residuos Trp279 / Phe200 / Trp356 en un lado y el anillo para- clorofenilo y los residuos Tyr275 / Trp255 / Phe278 en el otro lado. El resto de piperidinilo lipófilo encaja muy bien en una cavidad formada por los residuos de aminoácidos Val196 / Phe170 / Leu387 y Met384 (Figura 4). [20] [18] [19] [22]
Farmacóforo
La mayoría de los antagonistas de CB 1 descritos hasta ahora son análogos cercanos o isósteros del rimonabant. [23] Se puede extraer un modelo farmacóforo de agonista inverso CB 1 general a partir de las características comunes de estos análogos, los diarilpirazoles (Figura 4). [20] Este farmacóforo contiene un núcleo cíclico, C, (p. Ej., Pirazol en rimonabant) sustituido por dos restos aromáticos, A y B. Una unidad aceptora de enlace de hidrógeno , D, conecta C con una parte lipófila cíclica, E. En algunos casos, la unidad E se conecta directamente a C. [20] [23] En la Figura 4, se utiliza rimonabant como ejemplo. La unidad A representa un grupo 4-clorofenilo y la unidad B un anillo 2,4-diclorofenilo. La unidad C es el anillo pirazol central y la unidad D representa el grupo carbonilo que sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. La unidad E representa un resto aminopiperidinilo lipófilo. [20]
Relaciones estructura-actividad
Vinculante en el CB Optimal 1 receptor requiere un párrafo anillo de fenilo sustituido en la posición 5 de pirazol. El sustituyente 5 del pirazol participa en el reconocimiento y antagonismo del receptor. El sustituyente para del anillo de fenilo podría ser cloro, bromo o yodo, pero se ha demostrado que también podría tolerarse una cadena de alquilo. [20] La numeración del anillo pirazol central se muestra en la Figura 2.
Se prefiere un anillo de fenilo 2,4-dicloro-sustituido en la posición 1 del pirazol por la afinidad así como por la actividad. Se ha demostrado que los halógenos adicionales en este anillo de fenilo disminuyen la afinidad. [20]
También es favorable tener una sustitución de anillo en el grupo 3-carboxamida, tal como el grupo 1-piperidinilo en rimonabant. [20] El reemplazo del sustituyente amino piperidinilo por amidas de alquilo , éteres , cetonas , alcoholes o alcanos resultó principalmente en una afinidad disminuida. La sustitución del piperidinilo por pentilo o una cadena heptilo dio a los compuestos propiedades agonistas. Basándose en estos resultados, se concluyó que la posición 3 del pirazol parece estar implicada en el agonismo, mientras que las posiciones 1, 4, 5 parecen estar implicadas en el antagonismo. [18]
La investigación ha demostrado que la ausencia de oxígeno de la carboxamida da como resultado una afinidad disminuida. Además, la presencia de oxígeno de la carboxamida contribuye a conferir las propiedades agonistas inversas, mientras que los análogos que carecen de este oxígeno son antagonistas neutros. Estos resultados apoyan la hipótesis de que el oxígeno de la carboxamida forma un enlace de hidrógeno con el residuo Lys192 en el receptor CB 1 . [24]
Derivados de diarilpirazol
Varios grupos han descrito recientemente análogos de SR141716 (rimonabant), lo que ha permitido comprender bien la relación estructura-actividad (SAR) dentro de este grupo químico. Si bien la mayoría de los compuestos descritos son menos potentes que SR141716, vale la pena mencionar dos de ellos, SR147778 y AM251 , aunque ambos pueden tener acción también en los receptores opioides mu. [25] [2]
SR147778 ( surinabant ), un antagonista de segunda generación, tiene una duración de acción más prolongada que el rimonabant y una actividad oral mejorada. Esta mayor duración de acción probablemente se deba a la presencia del grupo etilo más estable metabólicamente en la posición 4 de su anillo pirazol. Otro cambio es el reemplazo del sustituyente 5-fenil cloro por bromo. [2] [20] [26]
Se ha descrito el derivado de diarilpirazol, AM251, en el que el sustituyente cloro se ha reemplazado por yodo en la posición para del anillo 5-fenilo. Este derivado pareció ser más potente y selectivo que el rimonabant. [11] [18]
Se sintetizaron 21 análogos que poseen una alquilamida o una alquilhidrazida de longitudes variantes en la posición 3. Se observó que la afinidad aumenta con el aumento de la longitud de la cadena de carbono hasta cinco carbonos. Además, los análogos de amida mostraron una mayor afinidad que los análogos de hidrazida. Sin embargo, ninguno de estos análogos poseía una afinidad significativamente mayor que el rimonabant pero, sin embargo, eran ligeramente más selectivos que el rimonabant para el receptor CB 1 sobre el receptor CB 2 . [18]
Se han realizado varios intentos para aumentar la afinidad de los derivados de diarilpirazol mediante la rigidización de la estructura del rimonabant. En términos del modelo farmacóforo general, las unidades A, B y / o C están conectadas por enlaces adicionales que conducen a moléculas rígidas. Por ejemplo, el pirazol policíclico condensado NESS-0327 mostró 5000 veces más afinidad por el receptor CB 1 que el rimonabant. Sin embargo, este compuesto posee una escasa biodisponibilidad central . [20] [18]
Otro compuesto, el derivado de indazol O-1248 , puede considerarse como un análogo de rimonabant en el que su grupo 5-arilo está fusionado con el resto pirazol. Sin embargo, esta modificación estructural resultó en una disminución de 67 veces en la afinidad del receptor CB 1 . [20]
Estos derivados de diarilpirazol de rimonabant se resumen en la Tabla 1.
SR147778 | AM251 |
NESS-0327 | O-1248 |
Otros derivados
Estructuralmente diferente de los 1,5-diarilpirazoles son las series químicas de las 3,4-diarilpirazolinas. Dentro de esta serie se encuentra SLV-319 ( ibipinabant ), un potente antagonista de CB 1 que es aproximadamente 1000 veces más selectivo para CB 1 en comparación con CB 2 y muestra una actividad in vivo similar a rimonabant. [2] [20]
Otro enfoque utilizado para desarrollar análogos de rimonabant fue reemplazar el anillo pirazol central por otro heterociclo . Un ejemplo de este enfoque son 4,5-diarilimidazoles y 1,5-diarilpirrol-3-carboxamidas. [2]
Se ha informado de un gran número de derivados bicíclicos fusionados de diaril-pirazol e imidazoles. Un ejemplo de estos es un derivado de purina en el que un anillo de pirimidina se fusiona con un anillo de imidazol . [2] Otenabant (CP-945,598) es un ejemplo de un derivado bicíclico fusionado desarrollado por Pfizer . [27]
Varios grupos de investigación han estudiado bioisósteros de pirazol de anillo de seis miembros . Por ejemplo, un derivado de 2,3-diarylpyridine ha demostrado ser potentes y selectivos CB 1 agonista inverso. La estructura de este compuesto demuestra la posibilidad de que el resto amida de rimonabant pueda dividirse en una funcionalidad lipófila (benciloxi) y polar (nitrilo). Otros análogos de anillo de seis miembros son, por ejemplo, pirimidinas y pirazinas . [2]
Además de los análogos de anillo de cinco y seis miembros, existen otros derivados cíclicos como las azetidinas. Un ejemplo es el derivado de metilsulfonamida azetidina que tiene un grupo 1,1-diarilo que imita el resto 1,5-diarilo de los diarilpirazoles. El grupo sulfonilo sirve como aceptor de enlaces de hidrógeno. El grupo 1,1-diarilo también está presente en derivados como los benzodioxol e hidantoínas . [2] [20]
También se han informado análogos acíclicos. Estos análogos contienen un motivo 1,2-diarilo que corresponde a los sustituyentes 1,5-diarilo del rimonabant. [2] Un ejemplo de un análogo acíclico es taranabant (MK-0364) desarrollado por Merck . [27]
Los representantes de estos análogos se resumen en la Tabla 2.
Tipo de derivada | 3,4-diarilpirazolina ( ibipinabant ) | 4,5-diariolimidazol | 1,5-diarilpirrol-3-carboxamidas |
Tipo de derivada | Purina ( anillo de pirimidina fusionado con un anillo de imidazol ) | Derivado de purina ( Otenabant ) | 2,3-diarilpiridina |
Tipo de derivada | Pirimidina | Pirazina | Metilsulfonamida azetidina |
Tipo de derivada | Benzodioxol | Hidantoína | Derivado acíclico ( Taranabant ) |
Anticuerpos del receptor CB 1
Se han desarrollado anticuerpos contra el receptor CB 1 y se han introducido en el uso clínico en Rusia . [28] Incluyen brizantin (en ruso: Бризантин ®) y dietressa (en ruso: Диетресса ®). [28] Brizantin está indicado para el tratamiento de la abstinencia de nicotina y el abandono del hábito de fumar y dietressa está indicado para la pérdida de peso . [28] Dietressa está disponible sin receta en Rusia. [28] [2]
Estado actual
Rimonabant (Acomplia) ha sido aprobado en la Unión Europea (UE) desde junio de 2006 para el tratamiento de la obesidad. El 23 de octubre de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de la autorización de comercialización en toda la UE para Acomplia de Sanofi-Aventis basándose en el riesgo de trastornos psiquiátricos graves. [29] El 5 de noviembre de 2008 Sanofi-Aventis anunció la interrupción del programa de desarrollo clínico de rimonabant. [30]
Sanofi-Aventis también ha interrumpido el desarrollo de surinabant (SR147778), un antagonista del receptor CB 1 para dejar de fumar (31 de octubre de 2008). [31]
Merck ha declarado en su comunicado de prensa del 2 de octubre de 2008 que no buscará la aprobación regulatoria para el taranabant (MK-0364) para tratar la obesidad y que suspenderá su programa de desarrollo clínico de fase III. Los datos del ensayo clínico de fase III mostraron que una mayor eficacia y más efectos adversos se asociaron con las dosis más altas de taranabant y se determinó que el perfil general de taranabant no respalda un mayor desarrollo de la obesidad. [32]
Otra compañía farmacéutica, Pfizer, puso fin al programa de desarrollo de fase III de su compuesto para la obesidad otenabant (CP-945,598), un antagonista selectivo del receptor CB 1 . Según Pfizer, su decisión se basó en el cambio de perspectivas regulatorias sobre el perfil de riesgo / beneficio de la clase CB 1 y probablemente nuevos requisitos regulatorios para la aprobación. [33]
Se han publicado varias iniciativas para desarrollar antagonistas CB1 que se dirijan solo a los receptores CB1 periféricos al restringir su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica . Entre estas iniciativas, 7TM Pharma ha informado del desarrollo de TM38837 . [ citación necesitada ] Se ha publicado una revisión sobre los enfoques y compuestos que se persiguen como bloqueadores de los receptores CB 1 periféricamente restringidos . [34]
Ver también
- Potenciador endocannabinoide
- Inhibidor de la recaptación de endocannabinoides
Referencias
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