La clusterina ( apolipoproteína J) es una proteína heterodimérica unida por disulfuro de 75 a 80 kDa asociada con la eliminación de desechos celulares y apoptosis . [5] En humanos, la clusterina está codificada por el gen CLU en el cromosoma 8. [6] CLU es una chaperona molecular responsable de ayudar al plegamiento de proteínas secretadas , y sus tres isoformas han sido implicadas diferencialmente en procesos pro o antiapoptóticos . A través de esta función, CLU está involucrado en muchas enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo., incluidas las enfermedades neurodegenerativas , los cánceres , las enfermedades inflamatorias y el envejecimiento . [7] [8] [9]
El gen CLU contiene nueve exones y expresa tres isoformas empalmadas alternativamente en el primer exón. [7] Todas las isoformas de proteínas codificadas se localizan en diferentes compartimentos subcelulares : una isoforma se localiza en el núcleo ; una segunda isoforma se localiza en el citoplasma ; y el tercero es secretado por la célula. [7] [9] También realizan funciones opuestas: la CLU nuclear se une a Ku70 para liberar BAX e inducir la apoptosis, mientras que las isoformas citosólicas y secretoras inhiben la apoptosis. [7] [8]La isoforma nuclear codifica una proteína de 49 kDa, mientras que la isoforma secretora, que es la transcripción del gen principal, codifica una proteína de 75 a 80 kDa después de la maduración ( glicosilación , secreción y dimerización ). [7] [8] La proteína madura es una glicoproteína unida a disulfuro, heterodimérica, de 449 residuos compuesta por dos subunidades de cadenas α y β de 40 kDa. [7] [8] [9]
La clusterina se identificó por primera vez en el líquido testicular de ram rete donde mostraba signos de agrupamiento con células de sertoli de rata y eritrocitos, de ahí su nombre. [10]
CLU es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico pequeñas y, por lo tanto, una chaperona molecular . A diferencia de la mayoría de las otras proteínas chaperonas, que ayudan a las proteínas intracelulares , CLU es una chaperona de Golgi que facilita el plegamiento de las proteínas secretadas de forma independiente del ATP . [9] El gen está altamente conservado en especies y la proteína se distribuye ampliamente en muchos tejidos y órganos, donde participa en una serie de procesos biológicos, incluido el transporte de lípidos , el reciclaje de membranas, la adhesión celular , la muerte celular programada y el complemento . lisis celular mediada .[7] [8] [9] La sobreexpresión de la isoforma secretora CLU protege a la célula de la apoptosis inducida por el estrés celular, como la quimioterapia , la radioterapia o la depleción de andrógenos / estrógenos . CLU promueve la supervivencia celular por un número de medios, incluyendo la inhibición de BAX en la membrana mitocondrial, la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa / proteína quinasa B vía, la modulación de extracellularular quinasa-señal regulada (ERK) un medio de señalización y matriz metallopeptidase- 9 expresión, promoción de la angiogénesisy mediación de la vía del factor nuclear kappa B ( NF-κB ). Mientras tanto, su regulación a la baja permite la activación de p53 , que luego sesga la proporción proapoptótica: antiapoptótica de los miembros actuales de la familia Bcl-2 , lo que resulta en disfunción mitocondrial y muerte celular. p53 también puede reprimir transcripcionalmente CLU secretoras para promover aún más la cascada proapoptótica. [7]
Dos estudios independientes de asociación de todo el genoma encontraron una asociación estadística entre un SNP dentro del gen de la clusterina y el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer . Otros estudios han sugerido que las personas que ya padecen la enfermedad de Alzheimer tienen más clusterina en la sangre y que los niveles de clusterina en sangre se correlacionan con un deterioro cognitivo más rápido en personas con enfermedad de Alzheimer, pero no han encontrado que los niveles de clusterina predijeran la aparición de la enfermedad de Alzheimer. [11] [12] [13] [14] Además de la enfermedad de Alzheimer, CLU participa en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington . [8]