Los compartimentos pueden definirse simplemente como poblaciones de células adyacentes, separadas y diferentes, que tras la yuxtaposición crean un límite de linaje. [1] Este límite evita el movimiento celular de células de diferentes linajes a través de esta barrera, restringiéndolas a su compartimiento . [2] Las subdivisiones se establecen mediante gradientes de morfógenos y se mantienen mediante interacciones locales entre células , lo que proporciona unidades funcionales con dominios de diferentes genes reguladores , que dan lugar a destinos distintos . [1] Los límites de los compartimentos se encuentran entre especies . En el rombencéfalo deEn los embriones de vertebrados , los rhobómeros son compartimentos de linaje común [3] descritos por la expresión de genes Hox . [4] En los invertebrados , el disco imaginal del ala de Drosophila proporciona un modelo excelente para el estudio de compartimentos. Aunque otros tejidos , como el abdomen, [5] e incluso otros discos imaginales están compartimentados, gran parte de nuestra comprensión de los conceptos clave y los mecanismos moleculares implicados en los límites de los compartimentos se ha derivado de la experimentación en el disco del ala de la mosca de la fruta .
Función
Al separar diferentes poblaciones de células, el destino de estos compartimentos está altamente organizado y regulado. [6] Además, esta separación crea una región de células especializadas cerca del límite, [7] que sirve como centro de señalización para el patrón , la polarización y la proliferación [8] de todo el disco. Los límites de los compartimentos establecen estos centros de organización [5] [7] proporcionando la fuente de morfógenos [9] que son responsables de la información posicional requerida para el desarrollo y la regeneración . [9] [10] La incapacidad de que la competencia celular se produzca a través del límite indica que cada compartimento sirve como una unidad autónoma de crecimiento . [8] [11] Las diferencias en las tasas de crecimiento y patrones en cada compartimento, mantienen los dos linajes separados [12] y cada uno controla el tamaño preciso de los discos imaginales. [13]
Separación celular
Estas dos poblaciones de células se mantienen separadas por un mecanismo de segregación celular vinculado a la expresión hereditaria de un gen selector . [7] Un gen selector es aquel que se expresa en un grupo de células pero no en el otro, [5] dando instrucciones diferentes a las células fundadoras y sus descendientes. [12] Con el tiempo, estos genes selectores se fijan en un estado expresado o no expresado y se heredan de manera estable a los descendientes, [5] [8] especificando la identidad del compartimento y evitando que estas poblaciones de células genéticamente diferentes se mezclen. [13] Por lo tanto, estos genes selectores son clave para la formación y mantenimiento de los compartimentos del linaje. [14]
Dogma central
La diferencia en la actividad del gen selector no solo establece dos compartimentos, sino que también conduce a la formación de un límite entre estos dos que sirve como fuente de gradientes morfógenos . En el dogma central de los compartimentos, en primer lugar, los gradientes de morfógenos colocan las células del compartimento fundador. [2] [8] Luego, los genes selectores activos / inactivos dan una identidad genética única a las células dentro de un compartimento, instruyendo su destino y sus interacciones con el compartimento vecino. [8] [14] Por último, las células fronterizas, establecidas por señalización de corto alcance desde un compartimento al compartimento vecino [15], emiten señales de largo alcance que se extienden a ambos compartimentos para regular el crecimiento y la formación de patrones de todo el tejido . [8] [16]
Límite A / P
En 1970, mediante análisis clonal , se identificó el límite anteroposterior. [2] Las células fundadoras, que se encuentran en el límite entre los parasegmentos 4 y 5 del embrión , ya están determinadas en la etapa temprana del blastodermo y definidas en las dos poblaciones que generarán mediante franjas del gen engranado . [2] [8] [17] El gen selector , grabado (en) , es un determinante clave en la formación de límites entre los compartimentos anterior y posterior . [12] A medida que el disco imaginal del ala se expande, las células posteriores, pero no las anteriores, se expresarán grabadas y mantendrán este estado de expresión a medida que se expanden y forman el disco. [17] Los clones mutantes grabados de origen posterior ganarán afinidad anterior y se moverán hacia el compartimento anterior y se entremezclarán con esas células. Dentro del compartimento posterior, estos clones se clasificarán y formarán una frontera ectópica donde se encuentran con otras células posteriores. [12] [16] [18] De manera similar, un clon de células anteriores que expresan engrailed ganará identidad posterior y creará un límite ectópico donde el clon se encuentra con otras células anteriores en este compartimento. [16] Además, a su papel autónomo celular en la especificación de la identidad del compartimento posterior, engrailed también tiene una función autónoma no celular en el crecimiento general y el patrón del disco del ala, a través de la activación de vías de señalización como Hedgehog (Hh) y Decapentapléjico (Dpp). [18] [19] [20] La presencia de engrailed en las células posteriores conduce a la secreción del inductor de corto alcance Hh [8] que puede cruzar al compartimento anterior para activar el morfógeno de largo alcance, Dpp. [15] [16] Las células del compartimento posterior producen Hh, pero solo las células anteriores pueden transducir la señal. [6] Optomotor ciego (omb) está involucrado en la respuesta transcripcional de Dpp, que solo se requiere en las células anteriores para interpretar la señalización de Hh para la formación y mantenimiento de límites. [21] Además, Cubitus interruptus (Ci) , el transductor de señal de la señal Hh, se expresa en todo el compartimento anterior, particularmente en las células del borde anterior. [18] En las células posteriores engrailed previene la expresión de Ci , por lo que solo se expresa en las células anteriores y, por lo tanto, solo estas células pueden responder a la señalización de Hh regulando al alza la expresión de dpp . [15] [22] La pérdida de la función engranada en las células posteriores da como resultado una transformación anterior, donde la expresión de Hh disminuye y aumenta dpp , ci y parcheado (ptc), lo que da como resultado la formación de un nuevo límite A / P, lo que sugiere que en regula positivamente hh , mientras que regula negativamente ci , ptc y dpp . [18] [19]
Segregación celular
Para explicar cómo se mantienen separadas las células anterior y posterior, la hipótesis de la adhesión diferencial propone que estas dos poblaciones celulares expresan diferentes moléculas de adhesión , produciendo diferentes afinidades entre sí que minimizan su contacto. [6] [8] El modelo de afinidad del selector propone que la diferencia en la afinidad celular entre compartimentos es el resultado de la expresión del gen selector diferencial . [14] La presencia o ausencia de genes selectores en un compartimento determinado produce moléculas de adhesión o reconocimiento específicas del compartimento que son diferentes de las de su homólogo. [13] Por ejemplo, las células grabadas expresadas en la parte posterior, pero no en la anterior, proporcionan la afinidad diferencial que mantiene estos compartimentos separados. También es posible que esta diferencia en la adhesión / afinidad celular no se deba directamente a la expresión de en , sino a la capacidad de recibir señalización de Hh . [16] [18] Las células anteriores, capaces de transducción de Hh, expresarán determinadas moléculas adhesivas que diferirían de las presentes en las células posteriores, creando una afinidad diferencial que evitaría que se entremezclasen. [13] Este modelo de afinidad de señalización está respaldado por experimentos que demuestran la importancia de la señalización Hh. Los clones mutantes para Smoothened (smo) , el gen responsable de la transducción de la señalización de Hh, conservan características similares a las anteriores, pero se mueven hacia el compartimento posterior sin ningún cambio en la expresión grabada o inventada. [13] Esto demuestra que la señalización Hh, más que la ausencia de en, es lo que da a las células su identidad compartimental. [16] [18] No obstante, este modelo de afinidad de señalización es incompleto: los clones mutantes smo de origen anterior que migran al compartimento posterior no se asocian completamente con estas células, sino que forman un límite liso con estas células posteriores. Si la afinidad de señalización fuera el único factor que determina la identidad del compartimento, entonces estos clones, que ya no reciben señalización de Hh, tendrían la misma afinidad que las otras células posteriores en ese compartimento y podrían entremezclarse con ellas. [13] Estos experimentos indican que aunque la señalización de Hh podría tener un efecto en las propiedades adhesivas, este efecto se limita a las células fronterizas en lugar de a ambos compartimentos. [5] También es posible que ambos compartimentos produzcan las mismas moléculas de adhesión celular , pero una diferencia en su abundancia o actividad podría resultar en la clasificación entre los dos compartimentos. In vitro, las células transfectadas con altos niveles de una determinada molécula de adhesión se segregarán de las células que expresan niveles más bajos de esta misma molécula. [23] Finalmente, las diferencias en la tensión de los enlaces celulares también podrían desempeñar un papel en el establecimiento del límite y la separación de las dos poblaciones celulares diferentes. Los datos experimentales han demostrado que la miosina-II se regula al alza a lo largo de los límites dorsal-ventral y antero-posterior en el disco del ala imaginal. [24] [25] El límite D / V se caracteriza por la presencia de actina filamentosa y mutaciones en la cadena pesada de Miosina-II altera la compartimentación D / V. [25] De manera similar, tanto la F-actina como la miosina-II aumentan a lo largo del límite A / P, acompañadas de una disminución de Bazooka , que también se observó en el límite D / V. El inhibidor de Rho-quinasa Y-27632 , del cual la miosina-II es el objetivo principal, reduce significativamente la tensión de los enlaces celulares , lo que sugiere que la miosina-II podría ser el principal efector de este proceso. En apoyo del modelo de afinidad de señalización, la creación de una interfaz artificial entre células con señalización de Hh activa frente a inactiva induce un comportamiento de unión que alinea los enlaces celulares de donde se encuentran estos tipos de células opuestos. [24] Además, se observa un aumento de 2,5 veces en la tensión mecánica a lo largo del límite A / P, en comparación con el resto del tejido. Las simulaciones que utilizan un modelo de vértice demuestran que este aumento en la tensión del enlace celular es suficiente para mantener la proliferación de poblaciones de células en límites de compartimentos separados. [24] Los parámetros utilizados para medir la tensión de enlace celular se basan en la adhesión célula-célula y la entrada de tensión cortical. [6] También se ha sugerido que la formación de límites no es el resultado de una tensión mecánica diferencial entre las dos poblaciones celulares, sino que podría ser el resultado de las propiedades mecánicas del límite mismo. [26] El nivel de la molécula de adhesión, E-cadherina , no se alteró y las propiedades biofísicas de las células entre los dos compartimentos eran las mismas. Los cambios en las propiedades de las células, como un área de sección transversal apical agrandada, solo se observan en las células del borde anterior y posterior. [24] A lo largo del límite, la orientación de las divisiones celulares fue aleatoria y no hay evidencia de que el aumento de la muerte celular o las zonas de células no proliferativas sean importantes para mantener el límite A / P o D / V. [5]
Direcciones futuras
A pesar de muchos intentos de identificar las moléculas de adhesión importantes para el establecimiento y mantenimiento de los límites de los compartimentos, no se ha identificado ninguna. [6] [22] La continuación de nuestra comprensión de este proceso se beneficiará de más datos experimentales sobre los enlaces celulares y la tensión cortical, así como pantallas para identificar moléculas que regulan la afinidad celular diferencial.
Referencias
- ↑ a b Irvine KD, Rauskolb C (2001). "Límites en el desarrollo: formación y función". Annu Rev Cell Dev Biol . 17 : 189-214. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.17.1.189 . PMID 11687488 .
- ^ a b c d García-Bellido A, Ripoll P, Morata G (1973). "Compartimentación del desarrollo del disco del ala de Drosophila" (PDF) . Nat New Biol . 245 (147): 251–3. doi : 10.1038 / newbio245251a0 . hdl : 10261/47426 . PMID 4518369 .
- ^ Lumsden A. (1990). "La base celular de la segmentación en el rombencéfalo en desarrollo". Trends Neurosci . 13 (8): 329–35. doi : 10.1016 / 0166-2236 (90) 90144-Y . PMID 1699318 .
- ^ Fraser S, Keynes R, Lumsden A (1990). "La segmentación en el cerebro posterior del embrión de pollo se define por restricciones de linaje celular". Naturaleza . 344 (6265): 431–5. Código Bibliográfico : 1990Natur.344..431F . doi : 10.1038 / 344431a0 . PMID 2320110 .
- ^ a b c d e f Dahmann C, Basler K (1999). "Límites de compartimentos: al borde del desarrollo". Trends Genet . 15 (8): 320–6. doi : 10.1016 / S0168-9525 (99) 01774-6 . PMID 10431194 .
- ^ a b c d e Vincent JP, Hierros D (2009). "Biología del desarrollo: tensión en la frontera" . Curr Biol . 19 (22): 1028-30. doi : 10.1016 / j.cub.2009.10.030 . PMID 19948137 .
- ^ a b c Blair SS. (1995). "Desarrollo de compartimentos y apéndices en Drosophila". BioEssays . 17 (4): 299-309. doi : 10.1002 / bies.950170406 . PMID 7741723 .
- ^ a b c d e f g h yo Lawrence PA, Struhl G. (1996). "Morfógenos, compartimentos y patrones: ¿lecciones de Drosophila?" . Celular . 85 (7): 951–61. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81297-0 . PMID 8674123 .
- ^ a b Meinhardt H. (1983). "Un modelo de límites para la formación de patrones en extremidades de vertebrados". J Embryol Exp Morphol . 76 : 115–37. PMID 6631316 .
- ^ Meinhardt H. (1983). "Límites de determinación de células como regiones organizativas para campos embrionarios secundarios". Dev Biol . 96 (2): 375–85. doi : 10.1016 / 0012-1606 (83) 90175-6 . PMID 6832478 .
- ^ Simpson P, Morata G (1981). "Tasas mitóticas diferenciales y patrones de crecimiento en compartimentos en el ala de Drosophila". Dev Biol . 85 (2): 299-308. doi : 10.1016 / 0012-1606 (81) 90261-X . PMID 7262460 .
- ^ a b c d Morata G. , Lawrence PA (1975). "Control del desarrollo del compartimento por el gen engrailed en Drosophila". Naturaleza . 255 (5510): 614–7. Código Bibliográfico : 1975Natur.255..614M . doi : 10.1038 / 255614a0 . PMID 1134551 .
- ^ a b c d e f Blair SS, Ralston A (1997). "La señalización de Hedgehog mediada por suavizado es necesaria para el mantenimiento de la restricción de linaje anterior-posterior en el ala en desarrollo de Drosophila". Desarrollo . 124 (20): 4053–63. PMID 9374402 .
- ^ a b c García-Bellido A. (1975). "Control genético del desarrollo del disco del ala en Drosophila". Ciba Found Symp . Simposios de la Fundación Novartis. 0 (29): 161–82. doi : 10.1002 / 9780470720110.ch8 . hdl : 10261/47429 . ISBN 9780470720110. PMID 1039909 .
- ^ a b c Basler K, Struhl G (1994). "Límites de compartimentos y el control del patrón de extremidades de Drosophila por proteína hedgehog". Naturaleza . 368 (6468): 208-14. Código Bibliográfico : 1994Natur.368..208B . doi : 10.1038 / 368208a0 . PMID 8145818 .
- ^ a b c d e f Zecca M, Basler K, Struhl G (1995). "Actividades de organización secuencial de engrailed, hedgehog y decapentaplegic en el ala de Drosophila". Desarrollo . 121 (8): 2265–78. PMID 7671794 .
- ^ a b Vincent JP .. (1998). "Límites de compartimentos: ¿dónde, por qué y cómo?". Int J Dev Biol . 42 (3): 311–5. PMID 9654014 .
- ^ a b c d e f Tabata T, Schwartz C, Gustavson E, Ali Z, Kornberg TB (1995). "Creación de un ala de Drosophila de novo, el papel de engrailed, y la hipótesis del borde del compartimento". Desarrollo . 121 (10): 3359–69. PMID 7588069 .
- ^ a b Guillén I, Mullor JL, Capdevila J, Sánchez-Herrero E, Morata G , Guerrero (1995). "La función de engrailed y la especificación del patrón de ala de Drosophila". Desarrollo . 121 (10): 3447–56. PMID 7588077 .
- ^ Tabata T, Kornberg TB (1994). "Hedgehog es una proteína de señalización con un papel clave en la creación de patrones de discos imaginales de Drosophila". Celular . 76 (1): 89-102. doi : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90175-9 . PMID 8287482 .
- ^ Shen J, Dahmann C (2005). "El papel de la señalización de Dpp en el mantenimiento de la frontera del compartimento anteroposterior de Drosophila" . Dev Biol . 279 (1): 31–43. doi : 10.1016 / j.ydbio.2004.11.033 . PMID 15708556 .
- ^ a b Végh M, Basler K (2003). "Una pantalla genética para los objetivos de hedgehog implicados en el mantenimiento del límite del compartimento anteroposterior de Drosophila" . Genética . 163 (4): 1427–38. PMC 1462513 . PMID 12702686 .
- ^ Steinberg MS, Takeichi M (1994). "Especificación experimental de clasificación de células, difusión de tejidos y patrones espaciales específicos por diferencias cuantitativas en la expresión de cadherina" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 91 (1): 206–9. Código Bibliográfico : 1994PNAS ... 91..206S . doi : 10.1073 / pnas.91.1.206 . PMC 42915 . PMID 8278366 .
- ^ a b c d Landsberg KP, Farhadifar R, Ranft J, Umetsu D, Widmann TJ, Bittig T, Said A, Jülicher F, Dahmann C (2009). "El aumento de la tensión del enlace celular gobierna la clasificación celular en el límite del compartimento anteroposterior de Drosophila" . Curr Biol . 19 (22): 1950–5. doi : 10.1016 / j.cub.2009.10.021 . PMID 19879142 .
- ^ a b Mayor RJ, Irvine KD (2006). "Localización y requisito de miosina II en el límite del compartimento dorsal-ventral del ala de Drosophila" . Dev Dyn . 235 (11): 3051–8. doi : 10.1002 / dvdy.20966 . PMID 17013876 .
- ^ Martin AC, Wieschaus EF (2010). "Las tensiones se dividen". Nat Cell Biol . 12 (1): 5–7. doi : 10.1038 / ncb0110-5 . PMID 20027198 .