El inhibidor de C1 ( inhibidor de esterasa C1-inh , C1 ) es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia de serpinas . [5] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para prevenir la activación espontánea, pero también como principal regulador del sistema de contacto. [6] [7] El inhibidor de C1 es una proteína de fase aguda que circula en la sangre a niveles de alrededor de 0,25 g / L. Los niveles aumentan ~ 2 veces durante la inflamación. El inhibidor de C1 se une irreversiblemente e inactiva las proteasas C1r y C1s en el complejo C1 de la ruta clásica del complemento. Las proteasas MASP-1 y MASP-2 en los complejos MBL de la vía de la lectina también se inactivan. De esta manera, el inhibidor de C1 evita la escisión proteolítica de los componentes posteriores del complemento C4 y C2 por C1 y MBL. Aunque recibe su nombre de su actividad inhibidora del complemento, el inhibidor de C1 también inhibe las proteasas de las vías fibrinolítica, de la coagulación y de las cininas. Tenga en cuenta que el inhibidor de C1 es el inhibidor fisiológico más importante de la calicreína plasmática , fXIa y fXIIa.
El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas de serpinas . Cabe señalar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor de C1 tiene una estructura de 2 dominios . El dominio de serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también denominado en ocasiones cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor de C1 está altamente glicosilado y contiene tanto N- como O-glicanos. El dominio N-terminal está especialmente glicosilado en gran medida. [7]
La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario") o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [10] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática, lo que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina.. Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que da como resultado la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y / o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles de inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y / o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , sobre todo lupus eritematoso , debido a su efecto consuntivo sobre los factores del complemento 3 y 4. Mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1, también puede desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [11] Se han descubierto al menos 97 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [12]
A pesar de la autoactivación incontrolada, es importante tener en cuenta que los niveles de componentes clave del complemento son bajos durante un ataque agudo porque se están consumiendo; de hecho, los niveles bajos de C4 son una prueba de diagnóstico clave para el angioedema hereditario. Esta situación es análoga a los bajos niveles de factores de coagulación encontrados en la coagulación intravascular diseminada (CID).
El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de HAE en 2008. [14] Es un producto inhibidor de esterasa C1 derivado de plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [15]
Un inhibidor de C1 recombinante obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos. [16] [17]