Los sitios CpG o sitios CG son regiones de ADN en las que un nucleótido de citosina va seguido de un nucleótido de guanina en la secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5 '→ 3' . Los sitios CpG ocurren con alta frecuencia en regiones genómicas llamadas islas CpG (o islas CG). Las citosinas en los dinucleótidos CpG se pueden metilar para formar 5-metilcitosinas . Las enzimas que agregan un grupo metilo se denominan ADN metiltransferasas . En los mamíferos, del 70% al 80% de las citosinas CpG están metiladas. [1]Metilar la citosina dentro de un gen puede cambiar su expresión, un mecanismo que forma parte de un campo más amplio de la ciencia que estudia la regulación genética que se llama epigenética .
En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [2] [3]
Características de CpG
Definición
CpG es la abreviatura de 5'-C-fosfato-G-3 ' , es decir, citosina y guanina separadas por un solo grupo fosfato ; el fosfato une dos nucleósidos cualesquiera en el ADN. La notación CpG se utiliza para distinguir esta secuencia lineal monocatenaria del emparejamiento de bases CG de citosina y guanina para secuencias bicatenarias. Por lo tanto, la notación CpG debe interpretarse como que la citosina es 5 primo con respecto a la base de guanina. CpG no debe confundirse con GpC , esto último significa que una guanina es seguida por una citosina en la dirección 5 '→ 3' de una secuencia monocatenaria.
Infrarrepresentación
Durante mucho tiempo se ha observado que los dinucleótidos CpG se producen con una frecuencia mucho menor en la secuencia de genomas de vertebrados de lo que cabría esperar debido al azar. Por ejemplo, en el genoma humano, que tiene un 42% de contenido de GC , [4] se esperaría que ocurriera un par de nucleótidos que consiste en citosina seguida de guanina.del tiempo. La frecuencia de los dinucleótidos CpG en los genomas humanos es menos de una quinta parte de la frecuencia esperada. [5] Esta infrarrepresentación es una consecuencia de la alta tasa de mutación de los sitios CpG metilados: la desaminación que ocurre espontáneamente de una citosina metilada da como resultado una timina , y las bases mal emparejadas G: T resultantes a menudo se resuelven incorrectamente en A: T; mientras que la desaminación de la citosina no metilada da como resultado un uracilo , que como base extraña se reemplaza rápidamente por una citosina mediante el mecanismo de reparación por escisión de la base . La tasa de transición de C a T en los sitios CpG metilados es ~ 10 veces mayor que en los sitios no metilados. [6] [7] [8] [9]
Distribución genómica
Sitios CPG | Sitios de GpC |
---|---|
Distribución de sitios CpG (izquierda: en rojo) y sitios GpC (derecha: en verde) en el gen APRT humano. Las CpG son más abundantes en la región aguas arriba del gen, donde forman una isla CpG , mientras que las GpC se distribuyen de manera más uniforme. Los 5 exones del gen APRT están indicados (azul) y los codones de inicio (ATG) y de terminación (TGA) están enfatizados (azul en negrita). |
Los dinucleótidos CpG se encuentran con frecuencia en islas CpG (véase la definición de islas CpG, más adelante). Hay 28.890 islas CpG en el genoma humano (50.267 si se incluyen islas CpG en secuencias repetidas). [10] Esto está de acuerdo con las 28.519 islas CpG encontradas por Venter et al. [11] ya que Venter et al. La secuencia del genoma no incluyó el interior de elementos repetitivos muy similares y las regiones repetidas extremadamente densas cerca de los centrómeros. [12] Dado que las islas CpG contienen múltiples secuencias de dinucleótidos CpG, parece haber más de 20 millones de dinucleótidos CpG en el genoma humano.
Islas CPG
Las islas CpG (o islas CG) son regiones con una alta frecuencia de sitios CpG. Aunque las definiciones objetivas para las islas CpG son limitadas, la definición formal habitual es una región con al menos 200 pb , un porcentaje de GC superior al 50% y una relación CpG observada a esperada superior al 60%. La "relación CpG observada a esperada" se puede derivar donde la observada se calcula como: y lo esperado como [13] o. [14]
Muchos genes en genomas de mamíferos tienen islas CpG asociadas con el inicio del gen [15] ( regiones promotoras ). Debido a esto, la presencia de una isla CpG se utiliza para ayudar en la predicción y anotación de genes.
En los genomas de mamíferos, las islas CpG suelen tener una longitud de 300 a 3000 pares de bases y se han encontrado en o cerca del 40% de los promotores de genes de mamíferos. [16] Más del 60% de los genes humanos y casi todos los genes domésticos tienen sus promotores incrustados en islas CpG. [17] Dada la frecuencia de las secuencias de GC de dos nucleótidos, el número de dinucleótidos CpG es mucho menor de lo que cabría esperar. [14]
Un estudio de 2002 revisó las reglas de la predicción de islas CpG para excluir otras secuencias genómicas ricas en GC, como las repeticiones de Alu . Sobre la base de una búsqueda exhaustiva de las secuencias completas de los cromosomas humanos 21 y 22, se encontró que las regiones de ADN de más de 500 pb eran más propensas a ser las islas CpG "verdaderas" asociadas con las regiones 5 'de genes si tenían un contenido de GC superior a 55% y una relación CpG observada a esperada del 65%. [18]
Las islas CpG se caracterizan por un contenido de dinucleótidos CpG de al menos el 60% de lo que se esperaría estadísticamente (~ 4-6%), mientras que el resto del genoma tiene una frecuencia de CpG mucho más baja (~ 1%), un fenómeno llamado supresión de CG . A diferencia de los sitios CpG en la región codificante de un gen, en la mayoría de los casos los sitios CpG en las islas CpG de promotores no están metilados si se expresan los genes. Esta observación llevó a la especulación de que la metilación de sitios CpG en el promotor de un gen puede inhibir la expresión génica. La metilación, junto con la modificación de histonas , es fundamental para la impronta . [19] La mayoría de las diferencias de metilación entre tejidos, o entre muestras normales y cancerosas, ocurren a poca distancia de las islas CpG (en las "costas de las islas CpG") en lugar de en las islas mismas. [20]
Las islas CpG ocurren típicamente en o cerca del sitio de inicio de la transcripción de los genes, particularmente los genes de mantenimiento , en los vertebrados. [14] La base AC (citosina) seguida inmediatamente por una base G (guanina) (un CpG) es rara en el ADN de vertebrados porque las citosinas en tal disposición tienden a estar metiladas. Esta metilación ayuda a distinguir la cadena de ADN recién sintetizada de la cadena madre, lo que ayuda en las etapas finales de la corrección de pruebas de ADN después de la duplicación. Sin embargo, con el tiempo, las citosinas metiladas tienden a convertirse en timinas debido a la desaminación espontánea . Existe una enzima especial en los seres humanos ( Timina-ADN glicosilasa , o TDG) que reemplaza específicamente los desajustes T de T / G. Sin embargo, debido a la rareza de los CpG, se teoriza que no es suficientemente eficaz para prevenir una posible mutación rápida de los dinucleótidos. La existencia de islas CpG suele explicarse por la existencia de fuerzas selectivas para un contenido relativamente alto de CpG, o niveles bajos de metilación en esa área genómica, quizás teniendo que ver con la regulación de la expresión génica. Un estudio de 2011 mostró que la mayoría de las islas CpG son el resultado de fuerzas no selectivas. [21]
Metilación, silenciamiento, cáncer y envejecimiento
Islas CpG en promotores
En los seres humanos, aproximadamente el 70% de los promotores ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen (promotores proximales) contienen una isla CpG . [2] [3]
Los elementos promotores distales también contienen con frecuencia islas CpG. Un ejemplo es el gen de reparación del ADN ERCC1 , donde el elemento que contiene la isla CpG se encuentra a unos 5.400 nucleótidos corriente arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen ERCC1 . [22] Las islas CpG también se encuentran con frecuencia en los promotores de ARN funcionales no codificantes , como los microARN . [23]
La metilación de islas CpG silencia genes de forma estable
En los seres humanos, la metilación del ADN se produce en la posición 5 del anillo de pirimidina de los residuos de citosina dentro de los sitios CpG para formar 5-metilcitosinas . La presencia de múltiples sitios CpG metilados en islas CpG de promotores provoca un silenciamiento estable de genes. [24] El silenciamiento de un gen puede ser iniciado por otros mecanismos, pero esto a menudo es seguido por la metilación de los sitios CpG en la isla CpG del promotor para causar el silenciamiento estable del gen. [24]
Promotor de hiper / hipometilación de CpG en el cáncer
En los cánceres, la pérdida de expresión de genes se produce aproximadamente 10 veces más frecuentemente por hipermetilación de islas CpG promotoras que por mutaciones. Por ejemplo, en un cáncer colorrectal suele haber alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajero. [25] En contraste, en un estudio de tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, 1734 islas CpG estaban fuertemente metiladas en los tumores, mientras que estas islas CpG no estaban metiladas en la mucosa adyacente. [26] La mitad de las islas CpG estaban en promotores de genes codificadores de proteínas anotados, [26] lo que sugiere que alrededor de 867 genes en un tumor de colon han perdido expresión debido a la metilación de las islas CpG. Un estudio separado encontró un promedio de 1549 regiones metiladas diferencialmente (hipermetiladas o hipometiladas) en los genomas de seis cánceres de colon (en comparación con la mucosa adyacente), de las cuales 629 estaban en regiones promotoras conocidas de genes. [27] Un tercer estudio encontró más de 2000 genes metilados diferencialmente entre los cánceres de colon y la mucosa adyacente. Utilizando el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes , 569 de 938 conjuntos de genes se hipermetilaron y 369 se hipometilaron en cánceres. [28] La hipometilación de las islas CpG en los promotores da como resultado la sobreexpresión de los genes o conjuntos de genes afectados.
Un estudio de 2012 [29] enumeró 147 genes específicos con promotores hipermetilados asociados al cáncer de colon, junto con la frecuencia con la que se encontraron estas hipermetilaciones en los cánceres de colon. Al menos 10 de esos genes tenían promotores hipermetilados en casi el 100% de los cánceres de colon. También indicaron 11 microARN cuyos promotores estaban hipermetilados en cánceres de colon en frecuencias entre el 50% y el 100% de los cánceres. Los microARN (miARN) son pequeños ARN endógenos que se emparejan con secuencias en los ARN mensajeros para dirigir la represión postranscripcional. En promedio, cada microARN reprime varios cientos de genes diana. [30] Por lo tanto, los microARN con promotores hipermetilados pueden permitir la sobreexpresión de cientos o miles de genes en un cáncer.
La información anterior muestra que, en los cánceres, la hiper / hipometilación CpG del promotor de genes y de microARN provoca la pérdida de expresión (o, a veces, un aumento de la expresión) de muchos más genes que la mutación.
Genes de reparación de ADN con promotores hiper / hipometilados en cánceres
Los genes de reparación del ADN se reprimen con frecuencia en los cánceres debido a la hipermetilación de las islas CpG dentro de sus promotores. En los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, al menos 15 genes de reparación del ADN tienen con frecuencia promotores hipermetilados; estos genes son XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1 y PER1 . [31] Aproximadamente diecisiete tipos de cáncer son frecuentemente deficientes en uno o más genes de reparación del ADN debido a la hipermetilación de sus promotores. [32] Como ejemplo, la hipermetilación del promotor del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en 93% de los cánceres de vejiga, 88% de los cánceres de estómago, 74% de los cánceres de tiroides, 40% -90% de los cánceres colorrectales y 50% de los cánceres de cerebro. La hipermetilación del promotor de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales. La hipermetilación del promotor de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas . La hipermetilación del promotor de ATM ocurre en el 47% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas . La hipermetilación del promotor de MLH1 ocurre en el 48% de los carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La hipermetilación del promotor de FANCB ocurre en el 46% de los cánceres de cabeza y cuello .
Por otro lado, los promotores de dos genes, PARP1 y FEN1 , estaban hipometilados y estos genes estaban sobreexpresados en numerosos cánceres. PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores . Si esta vía se sobreexpresa, el exceso de mutaciones que causa puede provocar cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, [33] en neuroblastoma, [34] en tumores testiculares y de otras células germinales, [35] y en el sarcoma de Ewing, [36] FEN1 se sobreexpresa en la mayoría de los cánceres de mama, [37] próstata, [38] estómago, [39] [40] neuroblastomas, [41] páncreas, [42] y pulmón. [43]
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [44] [45] Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [46] [47] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer (consulte Neoplasias malignas ). Por tanto, la hiper / hipometilación de la isla CpG en los promotores de los genes de reparación del ADN es probablemente fundamental para la progresión al cáncer.
Metilación de sitios CpG con la edad
Dado que la edad tiene un fuerte efecto sobre los niveles de metilación del ADN en decenas de miles de sitios CpG, se puede definir un reloj biológico de alta precisión (denominado reloj epigenético o edad de metilación del ADN ) en humanos y chimpancés. [48]
Sitios no metilados
Los sitios de dinucleótidos CpG no metilados pueden detectarse mediante el receptor tipo Toll 9 [49] ( TLR 9 ) en células dendríticas plasmocitoides , monocitos, células asesinas naturales (NK) y células B en humanos. Se utiliza para detectar una infección viral intracelular.
Papel de los sitios CpG en la memoria
En los mamíferos, las metiltransferasas de ADN (que añaden grupos metilo a las bases de ADN) exhiben una preferencia de secuencia por las citosinas dentro de los sitios CpG. [50] En el cerebro del ratón, el 4,2% de todas las citosinas están metiladas, principalmente en el contexto de los sitios CpG, formando 5mCpG. [51] La mayoría de los sitios de 5mCpG hipermetilados aumentan la represión de genes asociados. [51]
Según lo revisado por Duke et al., La metilación del ADN de las neuronas (que reprime la expresión de genes particulares) se ve alterada por la actividad neuronal. La metilación del ADN de las neuronas es necesaria para la plasticidad sináptica ; es modificado por experiencias; y se requiere metilación y desmetilación activa del ADN para la formación y el mantenimiento de la memoria. [52]
En 2016 Halder et al. [53] utilizando ratones, y en 2017 Duke et al. [52] utilizando ratas, sometió a los roedores a un condicionamiento de miedo contextual , lo que provocó que se formara una memoria a largo plazo especialmente fuerte . A las 24 horas después del acondicionamiento, en la región del cerebro del hipocampo de ratas, la expresión de 1048 genes estaba regulada negativamente (generalmente asociada con 5mCpG en promotores de genes ) y la expresión de 564 genes regulada positivamente (a menudo asociada con hipometilación de CpG sitios en promotores de genes). A las 24 horas después del entrenamiento, el 9,2% de los genes en el genoma de rata de las neuronas del hipocampo se metilaron diferencialmente. Sin embargo, aunque el hipocampo es esencial para aprender nueva información, no almacena información por sí mismo. En los experimentos con ratones de Halder, se observaron 1.206 genes metilados diferencialmente en el hipocampo una hora después del condicionamiento contextual del miedo, pero estas metilaciones alteradas se invirtieron y no se observaron después de cuatro semanas. En contraste con la ausencia de cambios de metilación de CpG a largo plazo en el hipocampo, se pudo detectar una metilación de CpG diferencial sustancial en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior de ratones cuatro semanas después del condicionamiento contextual del miedo.
La desmetilación en los sitios CpG requiere actividad ROS
En células somáticas adultas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina -pG o 5mCpG. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) pueden atacar a la guanina en el sitio del dinucleótido, formando 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) y dando como resultado un sitio de dinucleótido 5mCp-8-OHdG. La enzima reparadora de escisión básica OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin extirpación inmediata. OGG1, presente en un sitio de 5mCp-8-OHdG recluta TET1 y TET1 oxida los 5mC adyacentes al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5 mC. [54]
Como se revisó en 2018, [55] en las neuronas cerebrales, 5mC se oxida por la familia de dioxigenasas de translocación diez-once (TET) ( TET1 , TET2 , TET3 ) para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC). En pasos sucesivos, las enzimas TET hidroxilan aún más 5hmC para generar 5-formilcitosina (5fC) y 5-carboxilcitosina (5caC). Timina-ADN glicosilasa (TDG) reconoce las bases intermedias 5fC y 5caC y corta el enlace glicosídico dando como resultado un sitio apirimidínico ( sitio AP ). En una vía alternativa de desaminación oxidativa, 5hmC puede desaminarse oxidativamente por citidina desaminasa / apolipoproteína B mRNA editadora compleja (AID / APOBEC) inducida por actividad para formar 5-hidroximetiluracilo (5hmU) o 5mC puede convertirse en timina (Thy). 5hmU se puede escindir mediante TDG, uracilo-ADN glicosilasa 1 monofuncional monocatenario selectivo ( SMUG1 ), ADN glicosilasa 1 similar a Nei ( NEIL1 ) o proteína de unión a metil-CpG 4 ( MBD4 ). Los sitios AP y los desajustes de T: G se reparan luego mediante enzimas de reparación por escisión de bases (BER) para producir citosina (Cyt).
Dos revisiones [56] [57] resumen la gran cantidad de evidencia sobre el papel crítico y esencial de las ROS en la formación de la memoria . La desmetilación del ADN de miles de sitios CpG durante la formación de la memoria depende de la iniciación por ROS. En 2016, Zhou et al. [54] demostraron que las ROS tienen un papel central en la desmetilación del ADN .
TET1 es una enzima clave involucrada en la desmetilación de 5mCpG. Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si un ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG), lo que da como resultado un dinucleótido 5mCp-8-OHdG (ver la primera figura en este sección). [54] Después de la formación de 5mCp-8-OHdG, la enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata. La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta TET1 , lo que permite que TET1 oxide el 5mC adyacente a 8-OHdG, como se muestra en la primera figura de esta sección. Esto inicia la vía de desmetilación que se muestra en la segunda figura de esta sección.
La expresión de proteínas alterada en las neuronas, controlada por la desmetilación dependiente de ROS de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN de las neuronas, es fundamental para la formación de la memoria. [58]
Pérdida de CPG
Se ha observado un agotamiento de CPG en el proceso de metilación del ADN de elementos transponibles (ET), donde los ET no solo son responsables de la expansión del genoma, sino también de la pérdida de CpG en el ADN del huésped. Los ET pueden ser conocidos como "centros de metilación" por medio del cual el proceso de metilación, los ET se esparcen en el ADN flanqueante una vez en el ADN del hospedador. Posteriormente, esta propagación podría resultar en una pérdida de CPG durante el tiempo de evolución. Los tiempos evolutivos más antiguos muestran una mayor pérdida de CpG en el ADN flanqueante, en comparación con los tiempos evolutivos más jóvenes. Por lo tanto, la metilación del ADN puede conducir eventualmente a una pérdida notable de sitios CpG en el ADN vecino. [59]
Estudios anteriores han confirmado la variedad de genomas, tamaños y cantidades de especies, donde los invertebrados y vertebrados tienen genomas pequeños y grandes en comparación con los humanos. El tamaño del genoma está fuertemente relacionado con el número de elementos transponibles. Sin embargo, existe una correlación entre el número de metilación de TE versus la cantidad de CPG. En consecuencia, esta correlación negativa provoca el agotamiento de CPG debido a la metilación del ADN intergénico que se atribuye principalmente a la metilación de TE. En general, esto contribuye a una cantidad notable de pérdida de CPG en diferentes especies de genomas. [59]
Elementos de aluminio como promotores de la pérdida de CPG
Los elementos de aluminio se conocen como el tipo más abundante de elementos transponibles. Algunos estudios han utilizado elementos Alu como una forma de estudiar la idea de qué factor es responsable de la expansión del genoma. Los elementos Alu son ricos en CPG en una secuencia más larga, a diferencia de LINE y ERV. Alus puede funcionar como un centro de metilación, y la inserción en el ADN del huésped puede producir la metilación del ADN y provocar una propagación en el área del ADN flanqueante. Esta propagación es la razón por la que hay una pérdida considerable de CPG y un aumento considerable en la expansión del genoma. [59] Sin embargo, este es un resultado que se analiza a lo largo del tiempo porque los elementos Alus más antiguos muestran una mayor pérdida de CPG en sitios de ADN vecinos en comparación con los más jóvenes.
Ver también
- TLR9 , detector de sitios CpG no metilados
- Edad de metilación del ADN
Referencias
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