La ciclopamina (11-desoxojervina) es una sustancia química natural que pertenece a la familia de los alcaloides esteroides. Es un teratógeno aislado del lirio del maíz (Veratrum californicum) que causa defectos de nacimiento fatales. Evita que el cerebro embrionario se separe en dos lóbulos (una forma extrema de holoprosencefalia ), lo que a su vez provoca el desarrollo de un solo ojo ( ciclopía ). La sustancia química recibió su nombre de este efecto, como lo señalaron originalmente los criadores de corderos de Idaho que se comunicaron con el Departamento de Agricultura de los EE. UU. Después de que sus rebaños dieron a luz a corderos ciclópticos en 1957. Luego, tomó más de una década identificar al lirio de maíz como el culpable. . [1]Un trabajo posterior sugirió que los diferentes patrones de lluvia hicieron que las ovejas pastaran de manera diferente, lo que afecta la cantidad de lirio de maíz ingerido por las ovejas preñadas. [2] El veneno interrumpe la vía de señalización del erizo sónico durante el desarrollo, provocando así defectos de nacimiento.
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Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (2 ′ R , 3 S , 3 ′ R , 3′a S , 6 ′ S , 6a S , 6b S , 7′a R , 11a S , 11b R ) -3 ′, 6 ′, 10,11b-Tetrametilo -1,2,3,3′a, 4,4 ′, 5 ′, 6,6 ′, 6a, 6b, 7,7 ′, 7′a, 8,11,11a, 11b-octadecahidro-3 ′ H -espiro [benzo [ a ] fluoreno-9,2′-furo [3,2- b ] piridin] -3-ol | |
Otros nombres • 11-desoxojervina • (3β, 23 R ) -17,23-epoxiveratraman-3-ol | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.156.363 ![]() |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 27 H 41 N O 2 | |
Masa molar | 411,630 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
Descubrimiento y denominación
En 1957, los ganaderos de ovejas de Idaho se pusieron en contacto con el Departamento de Agricultura de EE. UU. (DOA) cuando sus ovejas dieron a luz corderos con una deformidad ocular singular y fatal. Después de recolectar la flora local y alimentarlos a los ratones, los científicos de DOA lucharon por recrear la ciclopía . Después de una década de prueba y error, se encontraron con lirios de maíz silvestres y aconsejaron a los ganaderos que evitaran los lirios de maíz. La ciclopamina fue uno de los tres alcaloides esteroides aislados de Veratrum californicum , conocido también como lirio de maíz de California, pero el único desconocido en ese momento, y recibió su nombre por sus efectos sobre los embriones de oveja. Cuatro décadas más tarde, un equipo dirigido por el profesor Phillip Beachy relacionó el gen del erizo sónico con la ciclopamina. Tras la experimentación, recrearon la ciclopía silenciando el gen del erizo sónico. El profesor Beachy luego relacionó sus resultados ciclópticos con la oveja ciclóptica observada cuatro décadas antes. [1]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c7/Cyclopelamb2.jpg/440px-Cyclopelamb2.jpg)
Fuente y estructura
La biosíntesis de ciclopamina comienza con el colesterol . Un esqueleto de esteroides tiene un anillo clásico de 6 miembros, adyacente a otro 6, 6, luego un cinco o "6-6-6-5". Se determinó que Veratrum contenía cinco tipos de alcaloides, cada uno de los cuales tenía un precursor de colesterol común: (1) alcaloides de solanidina , (2) alcaloides de verazina, (3) alcaloides de vertramina , (4) alcaloides de jervina y (5) alcaloides de cevanina. . En la biosíntesis, la ciclopamina tiene un precursor de la solanida (1), que a su vez se elabora a partir del colesterol. Esto se determinó mediante estudios iniciales que aislaron alcaloides del lirio de maíz ( Veratrum californium) y los introdujeron en ovejas embrionarias. En ese momento, la jervina era un alcaloide ya conocido que se aisló del lirio del maíz junto con otros dos alcaloides: la ciclopamina y la veratramina desconocidas; cada uno con diferentes toxicidades. Luego, estudios posteriores demostraron que la jervina se degradaba a ciclopamina tras una reducción de Wolff-Kishner , lo que ayudó a identificar el compuesto desconocido. [3]
También se demostró que el tratamiento de ciclopamina con un ácido de Lewis (pH <2) conduce a la producción de veratramina . El estómago proporciona estas condiciones y, por lo tanto, solo una pequeña cantidad de ciclopamina pasa a través del estómago después de la ingestión. Y aunque solo una pequeña cantidad de ciclopamina ingerida pasa por el estómago, no se ve afectada después.
La veratramina es altamente tóxica, incluso si no afecta el desarrollo, ya que excita el sistema nervioso central y puede causar convulsiones, de manera similar a la serotonina . [3] El mecanismo para la producción de veratramina se centra en la ruptura de un enlace carbono-oxígeno, lo que conduce a la formación de un nuevo doble enlace. A partir de ahí, este anillo es casi aromático . La fuerza impulsora para volverse aromático empuja una reacción de eliminación, creando un tercer doble enlace y produciendo aromaticidad , como se muestra en la figura siguiente.
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3d/Mechanism_of_Cyclopamine_Metabolism.jpg/440px-Mechanism_of_Cyclopamine_Metabolism.jpg)
Mecanismo
La ciclopamina afecta el desarrollo embrionario al obstaculizar la vía del erizo sónico (Shh).
En un desarrollo saludable, el gen Shh codifica las proteínas Shh. Estas proteínas tienen una alta afinidad por una proteína de la membrana de la superficie llamada " Patched ". Al unirse, las proteínas Shh inhiben Patched. Con Patch inhibido, otra proteína de la membrana de la superficie llamada " Suavizada " puede indicar más cascadas que impactan el desarrollo.
La ciclopamina tiene una alta afinidad por Smoothened y, al unirse, inhibe la señal. Aunque Shh puede inhibir a Patched, Smoothened no puede enviar señales en presencia de ciclopamina y, por lo tanto, la vía se interrumpe. [1]
Embriológico
La ciclopamina causa la forma más avanzada de holoprosencefalia . Debido a que bloquea la señalización de Shh, el cerebro embrionario ya no se divide en lóbulos (se vuelve alobar). Por lo tanto, solo se desarrolla una pista óptica, de ahí el ojo cíclico (singular). Además, esta enfermedad es fatal y actualmente no tiene cura. [4]
Uno puede imaginar que la mitad del cerebro sano no se divide, sino que crece y se asemeja al cerebro alobar. Esto ocurre en casos de intoxicación por ciclopamina. Esta malformación siempre es fatal, y vale la pena señalar que hay casos menores de holoprosencefalia que no siempre son fatales. Sin embargo, el envenenamiento embrionario con ciclopamina causa los casos más extremos y por lo tanto fatales. [2]
Potencial médico
La ciclopamina se está investigando actualmente como agente de tratamiento en el carcinoma de células basales , meduloblastoma y rabdomiosarcoma , tumores que comúnmente resultan de una actividad excesiva de SHh, [5] glioblastoma y como agente de tratamiento para el mieloma múltiple . Por ejemplo, los estudios de cánceres epiteliales han demostrado que las células tumorales secretan ligando Shh para señalar la producción de factores de crecimiento adyacentes por las células del estroma, lo que conduce a la angiogénesis , la proliferación de células tumorales y la supervivencia de las células tumorales. [2] [3]
Con esto en mente, uno puede imaginar la ciclopamina como una forma de atenuar el mecanismo del cáncer. Sin embargo, aunque se ha demostrado que la ciclopamina inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de ratón, nunca alcanzó el potencial terapéutico, ya que provocó muchos efectos secundarios que incluyen pérdida de peso, deshidratación y muerte en modelos de ratón. [3] [2]
Dicho esto, la FDA ha aprobado dos análogos funcionales de ciclopamina; vismodegib en 2012 y sonidegib en 2015. Además, vismodegib fue el primer fármaco de la vía Shh aprobado para el tratamiento del cáncer. [6]
Si bien la ciclopamina y el vismodegib no parecen muy similares, el desarrollo de vismodegib reveló qué aspectos de la ciclopamina le dan funcionalidad y utilizaron esos resultados para producir vismodegib. Por ejemplo, el grupo de cloro agregado en Vismodegib le da al fármaco una solubilidad mucho mayor que la ciclopamina; la baja solubilidad es un obstáculo para hacer de la ciclopamina un fármaco práctico. El desarrollo de vismodegib reveló relaciones estructura-actividad (SAR) y determinó que los enlaces de hidrógeno en dos sitios, así como la solubilidad, impactan la efectividad del fármaco. Específicamente hablando, los dos enlaces de hidrógeno funcionan de manera opuesta; en un sitio, un residuo de tirosina en el receptor Smoothened ofrece un protón para ser aceptado, mientras que un residuo de arginina separado funciona como aceptor de enlace de hidrógeno. Si bien el grupo de aceptación es más impactante, tener ambos hace que la unión sea más fuerte. [6]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a7/Cyclopamine_in_Smoothened_Receptor.png/479px-Cyclopamine_in_Smoothened_Receptor.png)
Ver también
- Saridegib (también conocido como IPI-926), un análogo semisintético de ciclopamina
- Vismodegib , un inhibidor de señalización artificial de Hh
- Sonidegib , un inhibidor de señalización artificial de Hh
- Alcaloide esteroideo , la familia de moléculas a la que pertenece la ciclopamina
Referencias
- ^ a b c "El extraño caso de la oveja cíclope - Tien Nguyen" . TED-Ed . Consultado el 27 de abril de 2018 .
- ^ a b c d e Heretsch P, Tzagkaroulaki L, Giannis A (mayo de 2010). "Señalización de ciclopamina y erizo: química, biología, perspectivas médicas". Angewandte Chemie . 49 (20): 3418–27. doi : 10.1002 / anie.200906967 . PMID 20429080 .
- ^ a b c d e Rimkus TK, Carpenter RL, Qasem S, Chan M, Lo HW (febrero de 2016). "Apuntando a la vía de señalización Sonic Hedgehog: revisión de inhibidores GLI y suavizados" . Cánceres . 8 (2): 22. doi : 10.3390 / cancers8020022 . PMC 4773745 . PMID 26891329 .
- ^ Hytham Nafady (13 de septiembre de 2015). "Malformaciones cerebrales congénitas" . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (agosto de 2000). "Los efectos de las mutaciones oncogénicas en Smoothened y Patched pueden revertirse con ciclopamina". Naturaleza . 406 (6799): 1005–9. Código Bib : 2000Natur.406.1005T . doi : 10.1038 / 35023008 . PMID 10984056 . S2CID 4313790 .
- ^ a b Dr. Sutherlin, Dan (2017). "Descubrimiento de vismodegib en la lucha contra el cáncer de piel: el primer inhibidor aprobado de la vía del erizo" (PDF) . Sociedad Química Estadounidense .
Otras lecturas
- Alam MM, Sohoni S, Kalainayakan SP, Garrossian M, Zhang L (febrero de 2016). "El tartrato de ciclopamina, un inhibidor de la señalización de Hedgehog, interfiere fuertemente con la función mitocondrial y suprime la respiración aeróbica en las células de cáncer de pulmón" . BMC Cancer . 16 (1): 150. doi : 10.1186 / s12885-016-2200-x . PMC 4766751 . PMID 26911235 .
- ¿Medicamento contra el cáncer detrás del nacimiento del cíclope? , Noticias por cable
- Bar EE, Chaudhry A, Lin A, Fan X, Schreck K, Matsui W, Piccirillo S, Vescovi AL, DiMeco F, Olivi A, Eberhart CG (octubre de 2007). "La inhibición de la vía hedgehog mediada por ciclopamina agota las células cancerosas de tipo madre en el glioblastoma" . Células madre . 25 (10): 2524–33. doi : 10.1634 / células madre.2007-0166 . PMC 2610257 . PMID 17628016 . Resumen de laicos - ScienceDaily (31 de agosto de 2007).
- Tabs S, Avci O (2004). "Inducción de la diferenciación y apoptosis de células tumorales in vivo con eficacia y selectividad" . Revista europea de dermatología . 14 (2): 96–102. PMID 15196999 .
- Taş S, Avci O (2004). "Eliminación rápida de lesiones cutáneas psoriásicas inducidas por ciclopamina tópica. Una prueba preliminar de estudio de concepto". Dermatología . 209 (2): 126–31. doi : 10.1159 / 000079596 . PMID 15316166 . S2CID 28753644 .
- Zhang J, Garrossian M, Gardner D, Garrossian A, Chang YT, Kim YK, Chang CW (febrero de 2008). "Estudios de síntesis y actividad anticancerosa de derivados de ciclopamina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 18 (4): 1359–63. doi : 10.1016 / j.bmcl.2008.01.017 . PMID 18221872 .
- Fan Q, Gu D, He M, Liu H, Sheng T, Xie G, Li CX, Zhang X, Wainwright B, Garrossian A, Garrossian M, Gardner D, Xie J (julio de 2011). "Contracción del tumor por tartrato de ciclopamina mediante la inhibición de la señalización de hedgehog" . Revista china de cáncer . 30 (7): 472–81. doi : 10.5732 / cjc.011.10157 . PMC 4013422 . PMID 21718593 .