La citocalasina B , cuyo nombre proviene del griego cytos (célula) y chalasis (relajación), [1] es una micotoxina permeable a las células . Se encontró que las concentraciones subtoquimétricas de citocalasina B (CB) inhiben fuertemente la formación de redes por los filamentos de actina . Debido a esto, se utiliza a menudo en la investigación citológica. Inhibe la división citoplasmática al bloquear la formación de microfilamentos contráctiles . Inhibe el movimiento celular e induce la extrusión nuclear. La citocalasina B acorta los filamentos de actina al bloquear la adición de monómero en el extremo de rápido crecimiento de los polímeros . [2]La citocalasina B inhibe el transporte de glucosa [3] y la agregación plaquetaria . Se bloquea la adenosina formación de cuerpos apoptóticos inducida sin afectar a la activación de endógenas ADP -ribosylation en leucemia HL-60 células . [4] También se utiliza en la clonación mediante transferencia nuclear . Aquí, las células receptoras enucleadas se tratan con citocalasina B. La citocalasina B hace que el citoplasma de los ovocitos sea más fluido y permite aspirar el genoma nuclear del ovocito dentro de una pequeña vesícula de la membrana plasmática en una microaguja. De ese modo, el genoma del ovocito se elimina del ovocito, al tiempo que se evita la ruptura de la membrana plasmática.
Nombres | |
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Nombre IUPAC (1S, 4E, 6R, 10R, 12E, 14S, 15S, 17S, 18S, 19S) -19-bencil-6,15-dihidroxi-10,17-dimetil-16-metiliden-2-oxa-20-azatriciclo [ 12.7.0.01,18] henicosa-4,12-dieno-3,21-diona | |
Otros nombres Phomin | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
3DMet | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.035.440 |
Número CE |
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KEGG | |
PubChem CID | |
Número RTECS |
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UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
Fórmula química | C 29 H 37 NO 5 |
Masa molar | 479,6 g / mol |
Apariencia | polvo blanco a blanquecino |
Densidad | 1,21 g / cm 3 (previsto) |
Punto de fusion | 215 a 223 ° C (419 a 433 ° F; 488 a 496 K) |
Punto de ebullición | 740,56 ° C (1365,01 ° F; 1013,71 K) a 760 mmHg (previsto) |
solubilidad en agua | insoluble |
Solubilidad en DMSO y MeOH | soluble |
Peligros | |
Principales peligros | toxicidad aguda, peligros para la salud |
Ficha de datos de seguridad | Cytochalasin B MSDS de Fermentek |
Pictogramas GHS | |
Palabra de señal GHS | Peligro |
Declaraciones de peligro GHS | H300 , H310 , H330 , H361 |
Consejos de prudencia del SGA | P201 , P202 , P260 , P262 , P264 , P270 , P271 , P280 , P281 , P284 , P301 + 310 , P302 + 350 , P304 + 340 , P308 + 313 , P310 , P320 , P321 , P322 , P330 , P361 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Este alcaloide se aísla de un hongo , Helminthosporium dematioideum .
Historia
1960
La citocalasina B se describió por primera vez en 1967, cuando el Dr. WB Turner la aisló de los mohos. [5] Smith y col. encontró que CB causa multinucleación en las células y afecta significativamente la motilidad celular. Las células multinucleadas probablemente surgen de la falla del control mitótico, lo que lleva a variaciones en el tamaño y la forma de los núcleos en interfase . [6]
1970
En la década de 1970 se realizó una investigación sobre la mitosis de células polinucleadas. Parecía que estas células se crearon mediante una adición nuclear progresiva en lugar de una división nuclear . [7] El proceso por el cual esto ocurre se llama pseudomitosis, que es la mitosis sincrónica que resulta en la división de un solo núcleo. [7] Los núcleos separados están unidos por un puente nuclear y en las células binucleadas los centriolos se duplican. Además, se encontró que CB provoca la desorganización de los microfilamentos de 50Å de las células epiteliales de ratón , lo que hace que las células pierdan su forma. [8] También afecta la aparición de glándulas jóvenes en las células y la formación de nuevas glándulas [9] en otras células. Otro grupo encontró que CB inhibe la capacidad de las células HeLa para experimentar citocinesis por descomposición del anillo contráctil . [10] La investigación de 1971 mostró que CB interfiere con la liberación de yodo derivado de la tiroglobulina y bloquea la endocitosis coloide . [11] Además, se descubrió que CB tiene un efecto inhibidor sobre la captación de sacarosa-3H por las células hepáticas humanas de la cepa chang y en las células tratadas con CB se observaron alteraciones en la apariencia y ubicación de los microfilamentos. [12] Además, se encontró que CB inhibe reversiblemente el movimiento de los gránulos de melanina en los melanocitos . [13] Un año después, se realizó una investigación sobre la influencia de la citocalasina B en los cloroplastos . Se encontró que el movimiento de los cloroplastos orientado a la luz es inhibido reversiblemente por la citocalasina B. [14] En 1973, las investigaciones encontraron que la citocalasina B es un poderoso inhibidor no competitivo del transporte de glucosa. Una de las principales proteínas de membrana de eritrocitos identificables electroforéticamente puede ser el sitio de unión de la citocalasina B de los eritrocitos . [15]
Desde 1980
En los años siguientes, se amplió el conocimiento sobre la citocalasina B. A medida que se aclararon los conocimientos más generales, se llevó a cabo un análisis más detallado de, por ejemplo, el mecanismo de acción.
Producción
Las citocalasinas se pueden aislar de los hongos en los que se encuentran naturalmente. Originalmente, se aislaron de Helminthosporium dematioideum . Otros productores incluyen Phoma spp. , Hormiscium spp. y Curvularia lunata . [16] Además, se puede sintetizar en el laboratorio. Existen varios enfoques para hacerlo. En primer lugar, es posible formar el anillo de seis miembros del núcleo de isoindolona y el anillo macrocíclico más grande simultáneamente en una ciclación de Diels-Alder intramolecular de etapa tardía . En segundo lugar, es posible formar primero el núcleo de isoindolona en una reacción intermolecular de Diels-Alder y, en un segundo paso, añadir el macrociclo de forma escalonada. [17]
Propiedades
La citocalasina B contiene varios grupos ceto e hidroxilo altamente polares y una unidad bencilo lipófila periférica .
Mecanismo
Se sugiere que el mecanismo predominante de la citocalasina B es la inhibición de la polimerización del filamento de actina mediante la unión al extremo de crecimiento rápido (con púas) de los filamentos de F-actina . [18] [19] Una alternativa podría involucrar la protección de proteínas . Al hacerlo, CB no solo inhibe la polimerización de actina, sino también procesos consecutivos como la formación de redes de filamentos. Esta inhibición puede afectar los tres pasos principales de la polimerización de actina.
- Nucleación : se forma un núcleo de un mínimo de 3 monómeros de actina.
- Alargamiento: el núcleo se utiliza para alargar mediante la adición de monómeros de actina.
- Estado estacionario / recocido: se alcanza un equilibrio entre polimerización y despolimerización (estado estacionario). El filamento de actina F deja de crecer y dos extremos con púas se fusionan para crear un filamento.
La nucleación es esencial para la formación de filamentos. [20] La oligomerización es el paso que determina la velocidad, considerando la formación de filamentos de actina en su conjunto. La denominada fase de retardo de la polimerización de actina se origina en este paso. Se necesita bastante tiempo hasta que comienza la polimerización, pero una vez que lo ha hecho, el proceso es autocatalítico hasta que se alcanza el máximo fisiológico de la velocidad de polimerización.
Alargamiento se ve favorecida en el extremo de púas del filamento creciente. [21] Aquí, la influencia de la citocalasina B depende en gran medida de las condiciones generales para el alargamiento. Si están presentes las condiciones fisiológicas ideales, la influencia inhibidora de la citocalasina B es minúscula. Si las condiciones son menos óptimas, el alargamiento se puede inhibir hasta en un 90 por ciento. [17]
El recocido es el último paso de la polimerización. No se pudieron distinguir las células tratadas con citocalasina B y las células del grupo de control. Esto indicó que CB no tiene un efecto significativo en esta etapa.
CB contiene un éster beta-insaturado que puede experimentar una conjugación de tipo Michael con nucleófilos. [22] Si este es el caso, la aducción de ADN podría ser una reacción plausible posterior. Una reacción más adecuada parece ser aquella con grupos tiol de varias biomoléculas. [23] Los grupos tiol ya no estarían disponibles para los enlaces disulfuro para la polimerización adicional de actina [24] y, por lo tanto, se inhibe un paso crucial en la polimerización de actina cuando se bloquean los extremos con púas de los filamentos. Las proteínas de protección bien estudiadas utilizan un principio análogo que son responsables de un factor limitante natural de la polimerización de actina. El primer paso en la polimerización de actina, una vez iniciada la polimerización, es la desprotonación del grupo tiol de G- actina . Esto hace que el átomo de azufre esté cargado y lo hace disponible para la polimerización de actina. Si la citocalasina B está presente en la célula, se compite con la desprotonación del tiol. El grupo éster reactivo beta-insaturado de la citocalasina B reacciona con el grupo tiol de la actina mediante un ataque nucleofílico del azufre cargado sobre el átomo de carbono beta. Esto obliga al enlace π a dislocarse en el sitio izquierdo del carbono beta. En consecuencia, se produce mesomerismo , dislocando la carga negativa entre el carbono alfa y el átomo de oxígeno. A este paso le sigue un paso de protonación para contrarrestar la carga negativa. El ion hidronio necesario para hacerlo se produjo durante la activación del átomo de azufre en un paso anterior.
Metabolismo
Hay diez sitios posibles para la degradación in vitro de la citocalasina B. Aún no hay evidencia de que se utilicen los mismos sitios para la degradación in vivo , pero la evidencia ha confirmado los sitios in vitro . [25] La degradación se inicia mediante una escisión del compuesto con peryodato, [26] que tiene lugar en el carbono 14 y 21. Como resultado, ácido carbónico (A), formaldehído (B), 5-metilhexano-1,1,6- Se liberan triol (C) y una gran molécula restante (D). Las moléculas C y D se oxidan luego mediante la reacción de Kuhn Roth, lo que lleva a la formación de 7-hidroxiheptanal (F), ácido ácido (G) y ácido benzoico (I). Nuevamente, queda una molécula más grande (J). F, G y yo podemos sufrir la reacción de Schmidt , si no se degradan mediante la degradación ácida por la alcohol deshidrogenasa (ADH) a metilamina y dióxido de carbono (H). El 7-hidroxiheptano se oxida a ácido 3-metilheptanodioico (K). Un mayor metabolismo conduce a la formación de varias moléculas orgánicas más pequeñas, como aminas (M), dióxido de carbono (N) y ácido ácido (O). Este último es nuevamente metabolizado por ADH a metilamina y dióxido de carbono (Q). La molécula J se escinde en una serie de pequeños compuestos como ácido ácido (L), metilamina y dióxido de carbono (P), y una serie de pequeños compuestos metilados. [26]
Eficacia y efectos adversos
Interacciones
Cuando se agrega citocalasina B y el agonista beta-andrenérgico (-) - isoproterenol, prostaglandina E1 o toxina del cólera a las células de linfoma S49 de tipo salvaje, se acumula AMPc . [27] La citocalasina B es incapaz de transformar células tumorales similares a 3T3, pero aumentó la frecuencia de transformación celular por el virus del polioma de 8 a 40 veces. [28] Además, CB puede intensificar la pinocitosis , que es inducida por concanavalina A en ameba proteus . [29] La citocalasina B también puede interactuar con la auxina ácido indol-3-acético que se encuentra en los segmentos de coleoptilo de trigo y las raíces del maíz. Esta interacción conduce a la inhibición del transporte de vesículas y la secreción de componentes de la pared celular y, por lo tanto, bloquea el alargamiento y el crecimiento. [30]
Eficacia
Los estudios in vitro mostraron que una concentración de 30 μM de citocalasina B reduce significativamente la viscosidad relativa de una solución de filamento de actina normal de 20 μM, así como también ha disminuido en una solución de filamento de glutationil-actina de 20 μM. [31] In vivo, la concentración efectiva es incluso menor. Parecía que una concentración de 2 µM es suficiente en las células vivas para lograr una influencia medible sobre la polimerización de actina. La fase de nucleación tomó 2-4 veces más que en los grupos de control. En el alargamiento, los efectos fueron mínimos; en el recocido insignificante. [18] Esto podría deberse a una diferencia real en las interacciones moleculares de la citocalasina B durante esos tres pasos o simplemente al hecho de que la fase de retraso es el paso que determina la velocidad en la polimerización general.
Aplicaciones
Estudios de polimerización de actina
Como la citocalasina B inhibe la polimerización del filamento de actina, se ven afectados muchos procesos celulares que dependen de las funciones del filamento de actina. La citocinesis se inhibe, sin embargo, la mitosis no se ve afectada. Debido a los efectos sobre varias funciones celulares pero a la falta de toxicidad general, la citocalasina B se aplica en estudios de polimerización de actina, métodos de formación de imágenes celulares, estudios del ciclo celular y posiblemente se puede usar como fármaco contra el cáncer. [1] [32]
Inhibe la división celular
La citocalasina B se utiliza para probar la genotoxicidad de sustancias. Para ello, se aplica el ensayo de micronúcleos de bloqueo de citocinesis (ensayo CBMN) con linfocitos humanos. [33] Esto funciona in vitro . Durante la anafase de la mitosis de la meiosis, se pueden detectar micronúcleos . [34] Estos son núcleos pequeños que contienen un cromosoma o parte de un cromosoma que no llegó a uno de los polos celulares durante la división celular. [35] La prueba CBMN se basa en el hecho de que solo las células en división pueden expresar micronúcleos, lo que significa que solo en esas células se puede detectar daño cromosómico. [33] Debido a que la genotoxicidad causa anomalías en la división celular, se pueden detectar micronúcleos en células binucleadas. La citocinesis, que es la siguiente etapa, es inhibida por la citocalasina B. Una ventaja clave de este método es que permite la detección simultánea de múltiples eventos moleculares que conducen a daño cromosómico e inestabilidad cromosómica. [35] El ensayo CBMN se ha aplicado con éxito a linfocitos humanos normales, linfocitos del bazo de ratón, fibroblastos de ratón y fibroblastos de hámster chino. [36]
Inhibe el movimiento celular
La citocalasina B puede disminuir la cantidad de células móviles cuando se agrega a las células del sarcoma de Yoshida. También puede disminuir la motilidad de las células e inhibe su crecimiento en función de la dosis. [37] Dado que la citocalasina B penetra de manera desigual en las células, promueve las contracciones focales de la red de filamentos corticales de actina rota por la miosina . Esto provoca una superprecipitación que requiere contracciones activas y, por tanto, un metabolismo energético activo. Las contracciones corticales desorganizadas interrumpen el ensamblaje de pseudópodos que participan en el movimiento celular. [38]
Induce extrusión nuclear
La extrusión nuclear inducida por la citocalasina B comienza con el movimiento del núcleo hacia la membrana plasmática, seguido de la formación de protuberancias en la membrana. El núcleo luego se mueve hacia el exterior de la membrana, pero permanece conectado a la célula por un puente citoplasmático similar a un hilo. Si las células se mantienen en un medio que contiene citocalasina B durante varias horas, el proceso se vuelve irreversible. La extrusión podría verse favorecida por el debilitamiento de la membrana plasmática inducido por CB. [39]
Inhibe el transporte de glucosa
Se ha demostrado que la citocalasina B se une covalentemente a proteínas transportadoras de glucosa de mamíferos cuando se irradia con luz ultravioleta. [40] Se unió más a AraE y GalP que a sus sustratos habituales. [41] Se ha demostrado que la citocalasina B inhibe GLUT1, 2, 3 y 4. [42] La unión a GLUT1 se produce en el interior cuando la citocalasina B actúa como un inhibidor competitivo de la salida de glucosa. [43] Evidencia adicional proviene de estudios de fotoetiquetado en los que Trp388 y Trp412 en TM10 y TM11 de la proteína purificada se etiquetan tras la exposición a la citocalasina B marcada. Dado que la mutación de Trp388 y Trp412 no reduce completamente la inhibición de GLUT1, se supone que otros Los sitios también están involucrados en la unión de CB. [44]
Usos terapéuticos
Con fines terapéuticos, se realiza una investigación sobre la citocalasina B. Para ello, se examinaron los efectos de la citocalasina B sobre las células tumorales por macrófagos activados por BCG (Bacillus Calmette-Guerin) . Mostró que la citocalasina B mejora la lisis y la estasis de las células tumorales debido a los macrófagos activados a una concentración de 10-7 M. La citocalasina B no actúa sobre el macrófago en sí, pero ejerce su efecto predominantemente sobre la célula tumoral. Una razón de esto podría ser que la formación de filamentos de actina, que podría ser importante para la destrucción de células tumorales por macrófagos activados, es inhibida por la citocalasina B. [45]
Efectos adicionales
La citocalasina B tiene un efecto sobre la secreción de la hormona tiroidea y la hormona del crecimiento . [1] La biosíntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina es inhibida por la citocalasina B, como lo muestran George et al. [46] Lo hace inhibiendo la conversión de fosfoetanolamina en citidinodifosfato-etanolamina . Se propuso que el mecanismo está asociado con alteraciones de los iones calcio intracelulares. La citocalasina B también tiene efectos sobre las bacterias. Por ejemplo, se inhibe el crecimiento y la diferenciación de E. histolytica . [56] Además, se ha demostrado que la citocalasina B tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las células tumorales sin causar efectos inmunosupresores prolongados y / o profundos. [47]
Contexto natural
En la naturaleza, la citocalasina B participa en la virulencia de los hongos, el deterioro de los alimentos y el mantenimiento de la simbiosis entre el huésped y el simbionte. [37]
Referencias
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