El gen Disabled-1 ( Dab1 ) codifica un regulador clave de la señalización de Reelin . Reelin es una gran glicoproteína secretada por las neuronas del cerebro en desarrollo, particularmente las células de Cajal-Retzius . DAB1 funciona aguas abajo de Reln en una vía de señalización que controla la posición de las células en el cerebro en desarrollo y durante la neurogénesis adulta . Se acopla a la parte intracelular del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad de Reelin ( VLDLR ) y del receptor de apoE tipo 2 ( ApoER2 ) y se fosforila en tirosina después de la unión de Reelin a las neuronas corticales. En ratones, mutacionesde Dab1 y Reelin generan fenotipos idénticos . En los seres humanos, las mutaciones de Reelin se asocian con malformaciones cerebrales y retraso mental . En ratones, la mutación Dab1 da como resultado el fenotipo de ratón codificador .
DAB1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1NTV , 1NU2 , 1OQN |
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Identificadores |
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Alias | DAB1 , proteína adaptadora de carrete |
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Identificaciones externas | OMIM : 603448 MGI : 108554 HomoloGene : 32084 GeneCards : DAB1 |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 4 (ratón) [1] |
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| Banda | 4 C6 | 4 47,79 cm | Comienzo | 103,619,359 pb [1] |
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Fin | 104,744,844 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: unión a proteínas 0001948 • unión a fosfatidilinositol 3-quinasa
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Componente celular | • orgánulo delimitado por la membrana intracelular • membrana • GO: 0097483, GO: 0097481 densidad postsináptica • parte apical de la célula • cuerpo de la célula neuronal • borde en cepillo • región perinuclear del citoplasma • proyección de neuronas • citosol • citoplasma
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Proceso biológico | • regulación negativa de la vía de señalización del receptor a través de JAK-STAT • regulación negativa de la adhesión celular • diferenciación celular • regulación negativa de la diferenciación de astrocitos • transducción de señales mediada por GTPasa pequeña • desarrollo dendríticas • migración de neuronas • migración de neuronas de la columna motora lateral • desarrollo del sistema nervioso • cerebelo organización estructural • desarrollo espinal ventral de la médula • desarrollo organismo multicelular • localización en Golgi • regulación negativa de axonogenesis • el desarrollo del cerebro • regulación positiva de la neurona diferenciación • radial glia migración guiada de células de Purkinje • cerebral cortex desarrollo • la adhesión célula-célula implicada en neuronal-glial interacciones implicadas en corteza cerebral radial glia guiada migración • cerebral corteza celular orientada radialmente migración • cerebral cortex migración celular • respuesta a drogas • comportamiento adulto pie • desarrollo del intestino medio • regulación positiva de la actividad de proteína quinasa • guía de axones • hipocampo dESARROLLO ent
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | NM_010014 NM_177259 NM_001369046 NM_001369047 NM_001369048
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NM_001369049 |
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RefSeq (proteína) | NP_066566 NP_001340909 NP_001340912 NP_001340914 NP_001340915
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NP_001352721 NP_001352722 NP_001352723 NP_001352724 NP_001366390 NP_001366391 |
| NP_034144 NP_796233 NP_001355975 NP_001355976 NP_001355977
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NP_001355978 |
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Ubicación (UCSC) | n / A | Crónicas 4: 103,62 - 104,74 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Con una longitud genómica de 1,1 Mbp para una región codificante de 5,5 kb, DAB1 proporciona un raro ejemplo de complejidad genómica, que impedirá la identificación de mutaciones humanas.
Las neuronas corticales se forman en regiones proliferativas especializadas en las profundidades del cerebro y migran más allá de las neuronas previamente formadas para alcanzar su capa adecuada. La organización laminar de múltiples tipos neuronales en la corteza cerebral es necesaria para la función cognitiva normal . La mutación ' reeler ' del ratón causa patrones anormales de migración neuronal cortical, así como defectos adicionales en el desarrollo cerebeloso y la posición neuronal en otras regiones del cerebro. Reelin (RELN; 600514), el producto del gen reeler, es una proteína extracelular secretada por neuronas pioneras . Las mutaciones recesivas 'scrambler' y ' yotari ' del ratón exhiben un fenotipo idéntico al de reeler. Ware y col. (1997) determinaron que el fenotipo codificador surge de mutaciones en Dab1, un gen de ratón relacionado con el gen de Drosophila "discapacitado" (dab). [4] Disabled-1 (Dab1) es una proteína adaptadora que es esencial para la transducción intracelular de la señalización de Reelin, que regula la migración y diferenciación de neuronas posmitóticas durante el desarrollo del cerebro en vertebrados. La función de Dab1 depende de su fosforilación de tirosina por las quinasas de la familia Src, especialmente Fyn. [5] Dab codifica una fosfoproteína que se une a tirosina quinasas no receptoras y que se ha implicado en el desarrollo neuronal de las moscas. Sheldon y col. (1997) encontraron que el fenotipo yotari también resulta de una mutación en el gen Dab1. [6] Utilizando la hibridación in situ con tejido cerebral embrionario de ratón de día 13,5 , demostraron que Dab1 se expresa en poblaciones neuronales expuestas a reelina. Los autores concluyeron que la reelina y Dab1 funcionan como moléculas de señalización que regulan la posición de las células en el cerebro en desarrollo. Howell y col. (1997) demostraron que la alteración dirigida del gen Dab1 alteraba las capas neuronales en la corteza cerebral , el hipocampo y el cerebelo , lo que provocaba un fenotipo similar a un carrete. [7]
La estratificación de neuronas en la corteza cerebral y el cerebelo requiere RELN y DAB1. Mediante experimentos de disrupción dirigidos en ratones, Trommsdorff et al. (1999) demostraron que también se requieren 2 receptores de superficie celular, el receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLR; 192977) y el receptor 2 de apolipoproteína E ( ApoER2 ; 602600). [8] Ambos receptores se unieron a Dab1 en sus colas citoplásmicas y se expresaron en las capas cortical y cerebelosa adyacentes a las capas que expresan Reln. La expresión de Dab1 se incrementó en ratones knockout que carecían de los genes Vldlr y Apoer2. La inversión de las capas corticales, la ausencia de foliación cerebelosa y la migración de las células de Purkinje en estos animales imitaban con precisión el fenotipo de los ratones que carecen de Reln o Dab1. Estos hallazgos establecieron nuevas funciones de señalización para la familia de genes del receptor de LDL y sugirieron que VLDLR y APOER2 participan en la transmisión de la señal RELN extracelular a los procesos de señalización intracelular iniciados por DAB1.
En el ratón reeler, las neuronas telencefálicas (que están fuera de lugar después de la migración) expresan aproximadamente 10 veces más DAB1 que su contraparte de tipo salvaje. Se espera que tal aumento en la expresión de una proteína que funciona virtualmente como receptor ocurra cuando falta la señal específica para el receptor. [9]
En un estudio realizado por el Dr. Scott Williamson de la Universidad de Cornell , se demostró que una versión más nueva del gen DAB1 es universal entre los de ascendencia china , pero no se encuentra entre otras poblaciones globales. [10] [11] Al estar relacionado con la organización de las células de las áreas del cerebro asociadas con la función cognitiva, se especula que la mutación DAB1 en los chinos puede ser una ruta evolutiva genética paralela para lograr posiblemente una adaptación equivalente a otro gen cerebral adaptaciones encontradas en otras poblaciones del mundo (como la variante del gen ASPM ) pero no en los chinos. [11] [ fuente no confiable? ]