Los inhibidores de ALK son medicamentos contra el cáncer que actúan sobre tumores con variaciones de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como una translocación de EML4 - ALK . [1] Se incluyen en la categoría de inhibidores de la tirosina quinasa , que actúan inhibiendo las proteínas involucradas en el crecimiento anormal de las células tumorales. Todos los inhibidores de ALK aprobados actualmente funcionan uniéndose al bolsillo de ATP de la proteína ALK anormal, bloqueando su acceso a la energía y desactivándola. La mayoría de NSCLC con reordenamiento de ALK albergan la fusión EML4-ALK, [2] aunque a partir de 2020, se han descubierto más de 92 parejas de fusión en ALK + NSCLC. [3]Para cada compañero de fusión, puede haber varias variantes de fusión dependiendo de la posición en la que se fusionaron los dos genes, y esto puede tener implicaciones en la respuesta del tumor y el pronóstico del paciente. [4]
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Inhibidores aprobados
Primera generación
El crizotinib (también un inhibidor de ROS1 y c-MET) fue aprobado en agosto de 2011 por la FDA de EE. UU. Para el NSCLC ALK positivo. [5] En el momento del descubrimiento de las translocaciones de ALK como un controlador molecular en el CPCNP, Pfizer estaba investigando el crizotinib como un posible inhibidor de c-MET. Siendo conocida su actividad contra ALK, Pfizer cambió sus investigaciones para centrarse en esta indicación y obtuvo una aprobación total 4 años después. La eficacia de crizotinib se demostró en el ensayo de fase III, PERFIL 1007, [6] cuando se comparó con la quimioterapia estándar de segunda línea con pemetrexed o docetaxel en ese momento . [7] [8] [9] Indujo la estabilización o el encogimiento del tumor en el 90% de los pacientes. Su falta de penetrancia en el cerebro y su especificidad no óptima para ALK significaron que la resistencia surgió principalmente en un año, siendo el cerebro un sitio común de progresión.
Segunda generación
A pesar de la emoción del éxito terapéutico del crizotinib, existía la necesidad de concebir nuevos fármacos con una mejor penetración cerebral, mayor especificidad y dirigidos a un conjunto más amplio de mutaciones de resistencia. Como tal, el ceritinib de Novartis fue aprobado por la FDA en abril de 2014 para el tratamiento del NSCLC. [2] [10] Proporcionó una buena penetración cerebral y un beneficio significativo en la supervivencia sin progresión frente a la quimioterapia en la primera línea, como se demostró en el ensayo ASCEND-4. [11]
El alectinib de Roche fue aprobado por la FDA en diciembre de 2015 (acelerado) para pacientes que habían progresado con crizotinib, con aprobación completa en 2017 como tratamiento de primera línea para el CPCNP ALK positivo. Al igual que el ceritinib, proporcionó una excelente penetración cerebral y altas tasas de respuesta. Demostró un beneficio claro contra la quimioterapia de primera línea y el crizotinib de primera línea. [12] Esto se basó en el ensayo de fase 3 ALEX que lo comparó con crizotinib . [12]
De Takeda Ariad y brigatinib (también un inhibidor de EGFR mutado) fue el último inhibidor de segunda generación y se aprobó en abril de 2017 por la FDA de Estados Unidos para el CPCNP ALK-positivo. [13] Es muy similar al alectinib en cuanto a eficacia, aunque es activo contra algunas mutaciones resistentes, como la mutación común G1202R que proporciona resistencia al alectinib.
Tercera generación
El lorlatinib de Pfizer fue el primer inhibidor de tercera generación y fue aprobado en 2018 por la FDA de EE. UU. Para el NSCLC ALK positivo después de la progresión con un inhibidor de primera o segunda generación. Su estructura macrocíclica fue diseñada específicamente para abordar algunas de las mutaciones de resistencia más recalcitrantes. Aún así, la mayoría de los tumores eventualmente desarrollan resistencia a través de varios mecanismos, a saber, mutaciones compuestas (dos o tres mutaciones simultáneamente) o activación de vías alternativas, como la vía c-MET.
Ensayos clínicos
Los inhibidores de ALK adicionales que se encuentran actualmente (o pronto) en ensayos clínicos incluyen:
- Ensartinib (X-396 de Xcovery, sometido al ensayo clínico multicéntrico de fase III eXalt3 contra crizotinib en pacientes sin tratamiento previo con ALK-TKI que recibieron hasta una quimioterapia previa)
- Entrectinib (NMS-E628 de Nerviano, con licencia de Ignyta y renombrado como RXDX-101, en los EE. UU. Designación de medicamento huérfano y designación de enfermedad pediátrica rara para el tratamiento del neuroblastoma y designación de medicamento huérfano para el tratamiento de TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- y NSCLC ALK-positivo)
- Repotrectinib ( TPX -0005, Turning Point Therapeutics)
- Belizatinib (TSR-011, Tesaro )
- Alkotinib (ZG-0418, un inhibidor dual ALK / ROS1, Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals)
- Foritinib (SAF-189, un inhibidor dual de ALK / ROS1 que se somete a un ensayo de fase I / II a partir de 2020, Fochon Pharmaceuticals)
- CEP-37440 ( Teva )
- TQ-B3139 ( inhibidor dual ALK / c-MET de Chia Tai Tianqing Pharmaceuticals, sometido a un ensayo clínico de fase III contra crizotinib en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa)
- PLB1003 (Biotecnología de perlas de Beijing)
- TPX-0131 (inhibidor de ALK de próxima generación de Turning Point Therapeutic, que se ha demostrado que funciona incluso contra mutaciones compuestas resistentes a lorlatinib)
Interrumpido
- ASP-3026 ( Astellas )
Combinaciones de investigación
Si bien la respuesta a los inhibidores de ALK es a menudo muy alentadora en pacientes con CPCNP ALK + y dura un tiempo relativamente largo, la mayoría de ellos eventualmente desarrollan resistencia, ya sea a través de mutaciones en la bolsa de unión de ATP o activación de vías oncogénicas alternativas. Se están realizando muchas investigaciones para comprender las formas en que el cáncer se adapta y cómo revertir o retrasar la resistencia.
Vía MEK
La MEK vía (abreviatura de M APK / E RK- K INASE) ha sido ampliamente demostrado ser crucial para la supervivencia de las células tumorales sometidas a la inhibición ALK. [14] Se demostró que la inhibición de esta vía mejora la respuesta y retrasa la aparición de resistencia en modelos preclínicos. A partir de 2020, se están realizando tres ensayos clínicos para probar las siguientes combinaciones de inhibidores de ALK con inhibidores de MEK : brigatinib + binimetinib , [15] ceritinib + trametinib , [16] y alectinib + cobimetinib . [17] Los resultados de los dos últimos se esperan alrededor de 2020-2021.
Vía EGFR / HER2
Las vías EGFR y HER2 suelen activarse de forma anormal en una gran proporción de cánceres. Este fue el caso en modelos preclínicos de CPCNP ALK + sometidos a inhibición de ALK, tanto in vitro como in vivo . Sorprendentemente, las células solo eran sensibles a la inhibición de EGFR / HER2 cuando se estaban adaptando a los inhibidores de ALK: tanto las células vírgenes como las totalmente adaptadas no mostraron una respuesta medible a la inhibición de EGFR / HER2 sola. [18] Actualmente, se han realizado estudios preclínicos sólidos con inhibidores de segunda generación combinados con afatinib , erlotinib [19] y lapatinib . En todos los casos, las respuestas mejoraron con la combinación con respecto a la monoterapia, pero parecieron más pronunciadas en afatinib y lapatinib (inhibidores duales de EGFR / HER2) que en erlotinib (que solo inhibe EGFR).
Terapias anti-VEGF
Varios ensayos están investigando la combinación del anticuerpo anti-VEGF bevacizumab con inhibidores de ALK como alectinib y brigatinib. [20] [21] [22] El bevacizumab es un anticuerpo antiangiogénico que normaliza las estructuras complejas de los vasos sanguíneos alrededor del cáncer y previene la formación de nuevos vasos sanguíneos, lo que priva al tumor y previene su proliferación.
Terapia de consolidación local
El uso de radioterapia o cirugía además de un inhibidor de ALK se conoce como terapia de consolidación local y, a partir de 2020, se está investigando en tres ensayos clínicos. Su objetivo es determinar si retrasa la resistencia a los fármacos en comparación con la monoterapia. [23] Algunos utilizan SBRT (radioterapia corporal estereotáctica), una técnica de radiación muy precisa capaz de proporcionar dosis altas con efectos secundarios mínimos. La mayoría de los ensayos de LCT en NSCLC se centran en la enfermedad oligometastásica (menos de 3-5 lesiones, según las definiciones), pero los resultados preliminares del ensayo BRIGHTSTAR [23] indican que este método puede ser seguro y bien tolerado independientemente del número de lesiones.
NPM-ALK
NPM-ALK es una variación / fusión diferente de ALK que impulsa los linfomas anaplásicos de células grandes (ALCL) y es el objetivo de otros inhibidores de ALK como TAE-684 . [24] [25]
Referencias
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- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 23 de diciembre de 2010 . Consultado el 2 de octubre de 2010 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
enlaces externos
- alkinhibitors.com
- Foro de discusión sobre inhibidores de ALK