Un inhibidor de MEK es una sustancia química o fármaco que inhibe las enzimas de proteína quinasa quinasa MEK1 y / o MEK2 activadas por mitógenos . Pueden usarse para afectar la vía MAPK / ERK, que a menudo es hiperactiva en algunos cánceres. (Ver vía MAPK / ERK # Significado clínico ).
Por lo tanto, los inhibidores de MEK tienen potencial para el tratamiento de algunos cánceres, [1] especialmente el melanoma mutado con BRAF , [2] y el cáncer colorrectal mutado con KRAS / BRAF . [3]
Aprobado para uso clínico
- Binimetinib (MEK162), aprobado por la FDA en junio de 2018 en combinación con encorafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF V600E o V600K irresecable o metastásico. [4]
- Cobimetinib o XL518 , aprobado por la FDA de EE. UU. En noviembre de 2015 para su uso en combinación con vemurafenib (Zelboraf (R)), para el tratamiento del melanoma avanzado con una mutación BRAF V600E o V600K.
- Selumetinib , tuvo un ensayo clínico de fase 2 para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que demostró una mejora en la SSP, [5] y ahora se encuentra en fase III de desarrollo en CPCNP con mutación KRAS positiva (SELECT-1, NCT01933932). Otros ensayos clínicos de ph 3 en curso incluyen melanoma uveal (fallido) y carcinoma diferenciado de tiroides.
- Trametinib (GSK1120212), aprobado por la FDA para tratar el melanoma con mutación BRAF. También estudiado en combinación con el inhibidor de BRAF dabrafenib para tratar el melanoma con mutación de BRAF.
En ensayos clínicos
Otros
- CI-1040 , PD035901
- TAK-733 , preclínico para mieloma múltiple . [8]
Investigación preclínica
Cobimetinib, inhibidor de MEK clínicamente aprobado, se ha investigado en combinación con la inhibición de PI3K en modelos preclínicos de cáncer de pulmón, donde el enfoque de tratamiento combinado conduce a una respuesta anticancerígena sinérgica. [9] Se ha sugerido que los enfoques terapéuticos co-dirigidos inducen mejores efectos anticancerígenos, debido al bloqueo de la señalización compensatoria, la prevención o el retraso de la resistencia adquirida al tratamiento y la posibilidad de reducir la dosis de cada compuesto. [10] [11]
Referencias
- ^ Wang, Ding; Boerner, Scott A .; Winkler, James D .; Lorusso, Patricia M. (2007). "Experiencia clínica de los inhibidores de MEK en la terapia del cáncer". Biochim Biophys Acta . 1773 (8): 1248–55. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2006.11.009 . PMID 17194493 .
- ^ "ASCO: inhibidores de MEK, solos o combinados con un inhibidor de BRAF, aumentan las opciones y los beneficios para los pacientes con melanoma avanzado mutado con BRAF" . 2012.
- ^ Estado de la mutación de KRAS / BRAF y activación de ERK1 / 2 como biomarcadores para la terapia con inhibidores de MEK1 / 2 en el cáncer colorrectal. 2009
- ^ Investigación, Centro de Evaluación de Medicamentos y. "Medicamentos aprobados: la FDA aprueba encorafenib y binimetinib en combinación para el melanoma irresecable o metastásico con mutaciones BRAF" . www.fda.gov . Consultado el 17 de julio de 2018 .
- ^ Jänne, Pasi A; Shaw, Alice T; Pereira, José Rodrigues; Jeannin, Gaëlle; Vansteenkiste, Johan; Barrios, Carlos; Franke, Fabio Andre; Sonrió, Lynda; Zazulina, Victoria; Smith, Paul; Smith, Ian; Crinò, Lucio (2013). "Selumetinib más docetaxel para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado mutante de KRAS: un estudio de fase 2 aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo". The Lancet Oncology . 14 (1): 38–47. doi : 10.1016 / S1470-2045 (12) 70489-8 . PMID 23200175 .
- ^ Inhibidor de MEK PD-325901 para tratar el cáncer de mama avanzado, el cáncer de colon y el melanoma
- ^ Haura EB, Ricart AD, Larson TG, Stella PJ, Bazhenova L, Miller VA, Cohen RB, Eisenberg PD, Selaru P, Wilner KD, Gadgeel SM (2010). "Un estudio de fase II de PD-0325901, un inhibidor de MEK oral, en pacientes tratados previamente con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado" . Clin Cancer Res . 16 (8): 2450–7. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1920 . PMID 20332327 .
- ^ El inhibidor de MEK, TAK-733 reduce la proliferación, afecta el ciclo celular y la apoptosis, y actúa sinérgicamente con otras terapias dirigidas en el mieloma múltiple. Febrero de 2016
- ^ Hola, Susan; Cuffe, Sinead; Finn, Stephen; Vincent, joven; Ryan, Ronan; Nicholson, Siobhan; Leonard, Niamh; McVeigh, Niall; Barr, Martin; O'Byrne, Kenneth; Gately, Kathy (29 de noviembre de 2016). "En la búsqueda de la sinergia: una investigación de la estrategia de inhibición co-dirigida PI3K / mTOR / MEK en NSCLC" . Oncotarget . 7 (48): 79526–79543. doi : 10.18632 / oncotarget.12755 . ISSN 1949-2553 . PMC 5346733 . PMID 27765909 .
- ^ Hola, Susan; O'Byrne, Kenneth J .; Gately, Kathy (abril de 2014). "Estrategias para co-dirigirse a la vía PI3K / AKT / mTOR en NSCLC" . Reseñas de tratamientos contra el cáncer . 40 (3): 445–456. doi : 10.1016 / j.ctrv.2013.08.006 . ISSN 1532-1967 . PMID 24055012 .
- ^ Luszczak, Sabina; Kumar, Christopher; Sathyadevan, Vignesh Krishna; Simpson, Benjamin S .; Gately, Kathy A .; Whitaker, Hayley C .; Hola, Susan (2020). "Inhibición de la quinasa PIM: enfoques terapéuticos co-dirigidos en el cáncer de próstata" . Transducción de señales y terapia dirigida . 5 : 7. doi : 10.1038 / s41392-020-0109-y . ISSN 2059-3635 . PMC 6992635 . PMID 32025342 .