Lorlatinib , vendido bajo la marca Lorbrena en los Estados Unidos, Canadá y Japón, y Lorviqua en la Unión Europea, es un medicamento contra el cáncer desarrollado por Pfizer . Es un inhibidor administrado por vía oral de ALK y ROS1 , dos enzimas que juegan un papel en el desarrollo del cáncer. [1]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Lorbrena, Lorviqua |
Otros nombres | PF-6463922 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a619005 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 81% |
Enlace proteico | 66% |
Metabolismo | Principalmente CYP3A4 y UGT1A4 |
Vida media de eliminación | 24 horas (dosis única) |
Excreción | 48% de orina (<1% sin cambios), 41% de heces (9% sin cambios) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
Tarjeta de información ECHA | 100.245.079 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 19 F N 6 O 2 |
Masa molar | 406,421 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos médicos
Lorlatinib está aprobado en los EE. UU. Y en Europa para el tratamiento de segunda o tercera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK positivo (NSCLC). [2] [3] [1]
Contraindicaciones
Lorlatinib no debe combinarse con inductores potentes (es decir, activadores) de las enzimas hepáticas CYP3A4 / 5 si puede evitarse, ya que se han observado casos graves de toxicidad hepática en combinación con el inductor de CYP3A4 / 5 rifampicina . [4] [5]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes en los estudios fueron colesterol alto en sangre (84% de los pacientes), triglicéridos altos en sangre (67%), edema (55%), neuropatía periférica (48%), efectos cognitivos (29%), fatiga (28%). ), aumento de peso (26%) y efectos sobre el estado de ánimo (23%). Los efectos secundarios graves provocaron una reducción de la dosis en el 23% de los pacientes y la interrupción del tratamiento con lorlatinib en el 3% de los pacientes. [4] [5]
Interacciones
Lorlatinib es metabolizado por las enzimas CYP3A4 / 5. Por tanto, los inductores de CYP3A4 / 5 como la rifampicina, la carbamazepina o la hierba de San Juan disminuyen sus concentraciones en el plasma sanguíneo y pueden reducir su eficacia. Además, la combinación de lorlatinib con rifampicina mostró toxicidad hepática en estudios. Los inhibidores de estas enzimas, como el ketoconazol o el zumo de pomelo, aumentan las concentraciones plasmáticas de lorlatinib, lo que aumenta la toxicidad. Lorlatinib también es un inductor (moderado) de CYP3A4 / 5, por lo que los fármacos que son metabolizados por estas enzimas se degradan más rápidamente cuando se combinan con lorlatinib. Los ejemplos incluyen midazolam y ciclosporina . [4] [5]
Las interacciones a través de otras enzimas solo se han estudiado in vitro . Según estos hallazgos, lorlatinib puede inhibir CYP2C9 , UGT1A1 y varias proteínas de transporte , inducir CYP2B6 y probablemente no tenga un efecto relevante sobre CYP1A2 . [5]
Farmacología
Mecanismo de acción
El lorlatinib es un inhibidor de quinasas de molécula pequeña de ALK y ROS1 , así como de otras quinasas . Es activo in vitro contra muchas formas mutadas de ALK. [4]
Farmacocinética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/23/Lorlatinib_metabolism.svg/500px-Lorlatinib_metabolism.svg.png)
El medicamento se ingiere en forma de tabletas. Alcanza las concentraciones plasmáticas más altas 1,2 horas después de una dosis única o 2 horas después de la ingestión cuando se toma con regularidad. Su biodisponibilidad absoluta es del 80,8%. La ingesta con alimentos grasos aumenta su disponibilidad en un 5%, lo que no se considera clínicamente significativo. Cuando está en el torrente sanguíneo, el 66% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas . [4] [5] El lorlatinib puede atravesar la barrera hematoencefálica . [7]
El lorlatinib se inactiva por oxidación , principalmente a través de CYP3A4, y por glucuronidación , principalmente a través de UGT1A4 . Otros CYP y UGT desempeñan un papel menor. Lorlatinib y sus metabolitos se excretan con una vida media de 23,6 horas después de una dosis única; 47,7% en la orina (de los cuales menos del 1% en forma inalterada) y 40,9% en las heces (9,1% sin cambios). [5]
Química
El lorlatinib es un polvo de color blanco a blanquecino. Tiene una alta solubilidad en ácido clorhídrico 0,1 M y muy baja solubilidad a un pH superior a 4,5. [6]
Historia
Estudios clínicos
Se están realizando varios ensayos clínicos. Se espera que un ensayo de fase II que compare avelumab solo y en combinación con lorlatinib o crizotinib para el cáncer de pulmón de células no pequeñas se complete a fines de 2017. Se espera que un ensayo de fase II que compare lorlatinib con crizotinib esté completo a mediados de 2018. [8] No se espera que un ensayo de fase II para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK-positivo o ROS1-positivo con metástasis en el sistema nervioso central esté completo hasta 2023. [9] Los estudios preclínicos están investigando lorlatinib para el tratamiento del neuroblastoma .
En 2017, Pfizer anunció que se demostró que lorlatinib tiene actividad contra los tumores de pulmón y cerebro en personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado ALK o ROS1 positivo. [10]
Aprobación
En 2015, la FDA otorgó a Pfizer el estatus de fármaco huérfano para lorlatinib para el tratamiento del NSCLC. [11] En 2018, la FDA aprobó lortalinib para el tratamiento de segunda o tercera línea del CPCNP metastásico ALK positivo. [2] En febrero de 2019, el CHMP europeo de la EMA recomendó la concesión de una autorización de comercialización condicional. [12] En mayo de 2019, la Comisión Europea aprobó lorlatinib para los 28 países de la UE, también como tratamiento de segunda o tercera línea. [3] [13]
Referencias
- ^ a b Nagasaka M, Ge Y, Sukari A, Kukreja G, Ou SI (julio de 2020). "Una guía del usuario de lorlatinib" . Revisiones críticas en oncología / hematología . 151 : 102969. doi : 10.1016 / j.critrevonc.2020.102969 . PMID 32416346 .
- ^ a b "La FDA aprueba lorlatinib para el tratamiento de segunda o tercera línea del NSCLC metastásico ALK positivo" . FDA . 2019-12-20.
- ^ a b "La Comisión Europea aprueba LORVIQUA (lorlatinib) para ciertos pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado ALK-positivo tratado previamente, PM Pfizer, 7 de mayo de 2019" . pfizer.com . Consultado el 15 de mayo de 2019 .
- ^ a b c d e Información sobre medicamentos profesionales de la FDA sobre Lorbrena.
- ^ a b c d e f "Lorviqua: EPAR - Información de producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 2019-06-17.
- ^ a b "Lorviqua: EPAR - Informe de evaluación pública" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . 2019-06-17.
- ^ "Lorlatinib" . Diccionario de drogas del NCI . Instituto Nacional del Cáncer. 2011-02-02.
- ^ Número de ensayo clínico NCT01970865 para "Un estudio de PF-06463922, un inhibidor de ALK / ROS1 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con alteraciones moleculares específicas" en ClinicalTrials.gov
- ^ Ensayo clínico número NCT02927340 para "Un estudio de lorlatinib en cáncer de pulmón avanzado ALK y ROS1 reordenado con metástasis en el SNC en ausencia de lesiones extracraneales medibles" en ClinicalTrials.gov
- ^ "IASLC 2017: Lorlatinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado ALK- positivo y ROS1- positivo" . The ASCO Post . 17 de octubre de 2017.
- ^ "Lorlatinib" . drugspider.com .
- ^ "Opinión positiva de la EMA - Lorviqua, 28 de febrero de 2019" . ema.europa.eu . Consultado el 15 de mayo de 2019 .
- ^ Syed YY (enero de 2019). "Lorlatinib: primera aprobación mundial". Drogas . 79 (1): 93–98. doi : 10.1007 / s40265-018-1041-0 . PMID 30604291 . S2CID 57426966 .
enlaces externos
- "Lorlatinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.