Daratumumab , vendido bajo la marca Darzalex , es un medicamento contra el cáncer. Se une a CD38 , [1] que se sobreexpresa en las células de mieloma múltiple . [2] Daratumumab fue desarrollado originalmente por Genmab , pero ahora está siendo desarrollado conjuntamente por Genmab junto con la subsidiaria de Johnson & Johnson , Janssen Biotech , que adquirió los derechos de comercialización mundial del medicamento de Genmab. [3]
Anticuerpo monoclonal | |
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Tipo | Anticuerpo completo |
Fuente | Humano |
Objetivo | CD38 |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Darzalex |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a616002 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
Número CAS |
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DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 6466 H 9996 N 1724 O 2010 S 42 |
Masa molar | 145 391 .67 g · mol −1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Daratumumab recibió el estatus de fármaco de terapia innovadora en 2013, para el mieloma múltiple . Se le otorgó el estatus de medicamento huérfano para el mieloma múltiple, el linfoma difuso de células B grandes , el linfoma folicular y el linfoma de células del manto . [4]
Usos médicos
En noviembre de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) aprobó el daratumumab para el tratamiento del mieloma múltiple en personas que habían recibido al menos tres terapias previas. [5] [6] En mayo de 2016, la Agencia Europea de Medicamentos también aprobó condicionalmente daratumumab para el tratamiento del mieloma múltiple. [7]
En noviembre de 2016, la FDA aprobó daratumumab en combinación con lenalidomida o bortezomib y dexametasona para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa. [8]
En mayo de 2018, la FDA amplió la aprobación de daratumumab para su uso en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para incluir el tratamiento de personas con mieloma múltiple recién diagnosticado que no son elegibles para un autotrasplante de células madre. [9]
La Comisión Europea concedió una autorización de comercialización el 20 de mayo de 2016 [10].
En la Unión Europea está indicado como monoterapia para el tratamiento de adultos con mieloma múltiple recidivante y refractario, cuya terapia previa incluía un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que han demostrado progresión de la enfermedad en la última terapia. [11]
Efectos secundarios
El tratamiento del mieloma múltiple con daratumumab aumenta potencialmente la susceptibilidad del paciente a infecciones bacterianas y virales, debido a la destrucción de las células asesinas naturales (que son la principal defensa innata del sistema inmunitario contra los virus). [12] El daratumumab con frecuencia causa la reactivación del citomegalovirus humano (CMV) por un mecanismo desconocido. [13] Las reacciones relacionadas con la inyección (similares a la inflamación) también son comunes. [14]
Interacciones
Interferencia con las pruebas de compatibilidad sanguínea
El daratumumab también puede unirse al CD38 presente en los glóbulos rojos e interferir con las pruebas de rutina de anticuerpos clínicamente significativos. Las personas mostrarán un panel de anticuerpos panreactivos, incluido un autocontrol positivo, que tiende a enmascarar la presencia de cualquier anticuerpo clínicamente significativo. El tratamiento de las células del panel de anticuerpos con ditiotreitol (DTT) y la repetición de las pruebas anularán eficazmente la unión de daratumumab a CD38 en la superficie de los glóbulos rojos; sin embargo, el DTT también inactiva / destruye muchos antígenos en la superficie de los glóbulos rojos al interrumpir los enlaces disulfuro . El único sistema de antígeno afectado que está asociado con anticuerpos comunes clínicamente significativos es Kell , lo que hace que las pruebas de compatibilidad cruzada con glóbulos rojos K-negativos sean una alternativa razonable cuando se indica una transfusión urgente. [15] Por lo tanto, es aconsejable realizar un cribado de anticuerpos de referencia y un fenotipado Rh & Kell (tipo y cribado) antes de iniciar la terapia. Si la detección de anticuerpos es negativa, continúe con transfusiones de fenotipo coincidente durante la terapia. Si la prueba de anticuerpos es positiva, administre sangre con antígeno específico negativo. La incompatibilidad puede persistir hasta 6 meses después de suspender el medicamento. Además, los centros de transfusión de sangre deben ser notificados de forma rutinaria cuando envían una muestra de este tipo.
Interacción con las pruebas de citometría de flujo
El daratumumab también puede interferir con la evaluación citométrica de flujo del mieloma múltiple, provocando una aparente falta de células plasmáticas. [dieciséis]
Farmacología
Mecanismo de acción
Daratumumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k dirigido contra CD38 . CD38 se sobreexpresa en células de mieloma múltiple. Daratumumab se une a una secuencia de aminoácidos del epítopo CD38 diferente a la del anticuerpo monoclonal anti-CD38 isatuximab . [17] Se liga Daratumumab a CD38, provoca que las células Apoptose a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos , la citotoxicidad dependiente del complemento , la inhibición de transferencia mitocondrial o la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos . [18] [19] [20] [21]
Estos efectos dependen de los mecanismos efectores inmunes de la región cristalizable de fragmentos . [22] La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos se produce por medio de células asesinas naturales . [23]
A diferencia de isatuximab, que causa apoptosis directamente, daratumumab solo induce apoptosis indirectamente. [22]
Las células de mieloma múltiple con niveles más altos de CD38 muestran una mayor lisis celular mediada por daratumumab que las células con baja expresión de CD38. [24] La enzima CD38 da como resultado la formación de la sustancia inmunosupresora adenosina , por lo que la eliminación de las células que contienen CD38 aumenta la capacidad del sistema inmunológico para eliminar el cáncer. [18]
Historia
En junio de 2012 se informaron resultados preliminares alentadores de un ensayo clínico de fase I / II en participantes con mieloma múltiple en recaída . [25] Los resultados actualizados de los ensayos presentados en diciembre de 2012 indican que el daratumumab continúa mostrando una actividad antimieloma de agente único prometedora. [26] Un estudio de 2015 comparó la monoterapia de 8 y 16 mg / kg en intervalos mensuales a semanales. [2]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) otorgó a daratumumab el estado de revisión prioritaria para el mieloma múltiple como terapia combinada (segunda línea). [20]
Los ensayos de fase III de daratumumab para el mieloma múltiple son muy prometedores en la terapia combinada con lenalidomida y dexametasona , [27] así como con bortezomib y dexametasona . [28] [ necesita actualización ]
Referencias
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enlaces externos
- "Daratumumab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.