Una enfermedad neurodegenerativa es causada por la pérdida progresiva de estructura o función de las neuronas , en el proceso conocido como neurodegeneración . Tal daño neuronal puede finalmente implicar la muerte celular . Las enfermedades neurodegenerativas incluyen la esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple , enfermedad de Parkinson , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Huntington , atrofia de múltiples sistemas , y las enfermedades priónicas. La neurodegeneración se puede encontrar en el cerebro en muchos niveles diferentes de circuitos neuronales, desde molecular hasta sistémico. Debido a que no existe una forma conocida de revertir la degeneración progresiva de las neuronas, estas enfermedades se consideran incurables; sin embargo, la investigación ha demostrado que los dos principales factores que contribuyen a la neurodegeneración son el estrés oxidativo y la inflamación. [2] [3] [4] [5] La investigación biomédica ha revelado muchas similitudes entre estas enfermedades a nivel subcelular , incluidos los conjuntos de proteínas atípicas (como la proteinopatía ) y la muerte celular inducida. [6] [7] Estas similitudes sugieren que la terapia los avances contra una enfermedad neurodegenerativa también podrían mejorar otras enfermedades.
Se estima que 50 millones de personas en todo el mundo padecen enfermedades neurodegenerativas, y que para el año 2050 esta cifra aumentará a 115 millones de personas. [8] [9]
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que resulta en la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas estructuras subcorticales, lo que resulta en una gran atrofia del lóbulo temporal , el lóbulo parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolución cingulada . [10] Es la enfermedad neurodegenerativa más común. [1] Incluso con miles de millones de dólares que se utilizan para encontrar un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, no se han encontrado tratamientos efectivos. [11]Sin embargo, los ensayos clínicos han desarrollado ciertos compuestos que potencialmente podrían cambiar el futuro de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer. [12] Actualmente, los diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer son mediocres, y es necesario utilizar mejores métodos para varios aspectos de los diagnósticos clínicos. [13] La enfermedad de Alzheimer tiene una tasa de diagnóstico erróneo del 20 %. [13]
La patología de la EA se caracteriza principalmente por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares . Las placas están formadas por pequeños péptidos , típicamente de 39 a 43 aminoácidos de longitud, llamados beta amiloide (también escrito como A-beta o Aβ). La beta amiloide es un fragmento de una proteína más grande llamada proteína precursora de amiloide (APP), una proteína transmembrana que penetra a través de la membrana de la neurona. APP parece desempeñar un papel en el crecimiento normal de las neuronas, la supervivencia y la reparación posterior a la lesión. [14] [15] La APP se escinde en fragmentos más pequeños mediante enzimas como la gamma secretasa ybeta secretasa . [16] Uno de estos fragmentos da lugar a fibrillas de amiloide beta que pueden autoensamblarse en las densas placas extracelulares de amiloide. [17] [18]
La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo trastorno neurodegenerativo más común. [19] Por lo general, se manifiesta como bradicinesia , rigidez, temblor en reposo e inestabilidad postural. Se ha informado que la tasa bruta de prevalencia de la EP varía de 15 por 100 000 a 12 500 por 100 000, y la incidencia de la EP de 15 por 100 000 a 328 por 100 000, siendo la enfermedad menos común en los países asiáticos.
La EP se caracteriza principalmente por la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra , una región del mesencéfalo . Se desconoce la causa de esta muerte celular selectiva. En particular, se observa que los complejos y agregados de alfa-sinucleína - ubiquitina se acumulan en los cuerpos de Lewy dentro de las neuronas afectadas. Se cree que los defectos en la maquinaria y la regulación del transporte de proteínas, como RAB1 , pueden desempeñar un papel en el mecanismo de esta enfermedad. [20]El transporte axonal deteriorado de alfa-sinucleína también puede conducir a su acumulación en los cuerpos de Lewy. Los experimentos han revelado tasas de transporte reducidas tanto de tipo salvaje como de dos alfa-sinucleínas mutantes asociadas a la enfermedad de Parkinson familiar a través de axones de neuronas cultivadas. [21] El daño de la membrana por la alfa-sinucleína podría ser otro mecanismo de la enfermedad de Parkinson. [22]