El virus del dengue (DENV) es la causa del dengue . Es un virus de ARN monocatenario positivo transmitido por mosquitos de la familia Flaviviridae ; género Flavivirus . [1] [2] Sehan encontradocinco serotipos del virus, [3] [4] todos los cuales pueden causar el espectro completo de la enfermedad. [1] Sin embargo, la comprensión de los científicos sobre el virus del dengue puede ser simplista, ya que en lugar de distintos grupos antigénicos,parece existirun continuo . [5] Este mismo estudio identificó 47 cepas del virus del dengue . [6] Además, la coinfección y la falta de pruebas rápidas para el virus del zika y el chikungunya complican las cosas en las infecciones del mundo real. [7]
Virus del dengue | |
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Una micrografía TEM que muestra los viriones del virus del dengue (el grupo de puntos oscuros cerca del centro) | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Riboviria |
Reino: | Orthornavirae |
Filo: | Kitrinoviricota |
Clase: | Flasuviricetes |
Pedido: | Amarillovirales |
Familia: | Flaviviridae |
Género: | Flavivirus |
Especies: | Virus del dengue |
El virus del dengue ha aumentado drásticamente en los últimos 20 años, convirtiéndose en uno de los peores patógenos humanos transmitidos por mosquitos con los que tienen que lidiar los países tropicales. Las estimaciones actuales indican que se producen hasta 390 millones de infecciones cada año, y cada vez se entiende más que muchas infecciones por dengue son asintomáticas o subclínicas. [8]
Evolución
Según el análisis de la proteína de la envoltura, se conocen al menos tres genotipos (1 a 3). En 2013, se informó un cuarto serotipo . [3] Se ha estimado que la tasa de sustitución de nucleótidos de este virus es de 6,5 × 10 −4 por nucleótido por año, una tasa similar a la de otros virus de ARN. Se ha estimado que el genotipo africano americano evolucionó entre 1907 y 1949. Este período incluye la Primera Guerra Mundial y la Segunda Guerra Mundial , que se asociaron con un movimiento considerable de poblaciones y perturbaciones ambientales, factores que se sabe que promueven la evolución de nuevos virus transmitidos por vectores. especie .
Un análisis bayesiano de los cuatro serotipos estimó que su ancestro común más reciente existía alrededor del año 340 d.C. (intervalo de confianza del 95%: 280 a.C.-850 d.C.). [9]
Ciclo vital
Hasta hace unos pocos cientos de años, el virus del dengue se transmitía en ciclos selváticos en África , el sudeste asiático y el sur de Asia entre mosquitos del género Aedes y primates no humanos , con raras emergencias en poblaciones humanas. [10] [11] La propagación global del virus del dengue , sin embargo, ha seguido a su surgimiento de ciclos selváticos y el ciclo de vida primario ahora involucra exclusivamente la transmisión entre humanos y mosquitos Aedes . [12] También se ha observado transmisión vertical de mosquito a mosquito en algunas especies de vectores. [13] Se ha descubierto que los perros están infectados por el virus, pero se necesita más investigación para determinar si los perros u otros animales pueden servir como reservorios o simplemente son huéspedes incidentales. [14]
Hallazgos recientes sugieren que a medida que el virus infecta células humanas, los procesos homeostáticos del hospedador, como la autofagia y la respuesta al estrés del RE , sin mencionar la apoptosis, se desencadenan según el tipo de célula infectada. [15] La activación de la autofagia y el estrés ER durante la infección mejora la reproducción del virus. [16] [17] Los intentos de proporcionar resúmenes detallados del ciclo de vida del dengue a nivel celular se publican en artículos de revisión de diferentes grupos de investigación. [18] [19]
Genoma
El genoma de DENV está formado por aproximadamente 11000 bases de ARN monocatenario de sentido positivo (ARNss) que codifica tres proteínas estructurales ( proteína C de la cápside , proteína M de membrana , proteína E de la envoltura ) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5). [4] También incluye regiones cortas sin codificación en los extremos 5 'y 3'. [1] [20]
Proteínas estructurales y enzimáticas
Proteína E
La proteína DENV E (envoltura), que se encuentra como un dímero en la superficie de la partícula viral madura, es importante en la unión inicial de esta partícula a la célula huésped. Cada monómero de proteína E comprende tres ectodominios, ED1 a ED3, y un segmento transmembrana. ED2 incluye la interfaz de dimerización, dos sitios de glicosilación y el péptido de fusión con la membrana celular. ED3 es un segmento polipeptídico continuo; su pliegue es compacto y similar a una inmunoglobulina. [21] [22] El virus del dengue es transmitido por especies del género de mosquitos Aedes . Varias moléculas que interactúan con la proteína E viral (no integrina que captura ICAM3, [23] CD209, [24] Rab 5, [25] GRP 78, [26] y el receptor de manosa [27] ) han demostrado ser factores importantes. mediando el apego y la entrada viral. [22] La forma de membrana de la proteína ribosómica SA también puede estar involucrada en la unión. [28] Los dominios recombinantes de la proteína E se utilizan como antígenos bien definidos en la detección serológica de anticuerpos dirigidos contra el virus del dengue y como inmunógenos en candidatos a vacuna. [29] [30] [31]
proteína prM / M
La proteína DENV prM (membrana), que es importante en la formación y maduración de la partícula viral, consta de siete cadenas β antiparalelas estabilizadas por tres enlaces disulfuro. [22]
La capa de glicoproteína del virión DENV maduro consta de 180 copias de cada una de las proteínas E y M. El virión inmaduro comienza con las proteínas E y prM formando 90 heterodímeros que dan un exterior puntiagudo a la partícula viral. Esta partícula viral inmadura brota en el retículo endoplásmico y finalmente viaja a través de la vía secretora al aparato de Golgi. A medida que el virión atraviesa la red trans-Golgi, se expone a un pH bajo. Este ambiente ácido provoca un cambio conformacional en la proteína E, que la disocia de la proteína prM y hace que forme homodímeros E, que se encuentran planos contra la superficie viral, dando al virión en maduración una apariencia suave. Durante esta maduración, el péptido pr se escinde del péptido M por la proteasa del huésped, furina . La proteína M actúa luego como una proteína transmembrana bajo la capa de proteína E del virión maduro. El péptido pr permanece asociado con la proteína E hasta que la partícula viral se libera en el entorno extracelular. Este péptido pr actúa como una tapa, cubriendo el bucle de fusión hidrófobo de la proteína E hasta que la partícula viral ha salido de la célula. [22]
Proteína NS3
El DENV NS3 es una serina proteasa, así como una ARN helicasa y RTPasa / NTPasa. El dominio de proteasa consta de seis cadenas β dispuestas en dos barriles β formados por los residuos 1-180 de la proteína. La tríada catalítica (His-51, Asp-75 y Ser-135) se encuentra entre estos dos barriles β, y la actividad depende de la presencia de un segmento de 43 aminoácidos del cofactor NS2B. Este cofactor envuelve el dominio de proteasa NS3 y se convierte en parte del sitio activo. Los restos NS2B restantes antes y después de la región del cofactor contienen dominios helicoidales implicados en la unión a la membrana. Los residuos restantes de NS3 (180–618) forman los tres subdominios de la helicasa DENV. Una hoja β paralela de seis hebras rodeada por cuatro hélices α forma los subdominios I y II, y el subdominio III está compuesto por cuatro hélices α rodeadas por tres hélices α más cortas y dos hebras β antiparalelas. [22]
Proteína NS4A
DENV NS4A es una proteína no estructural involucrada en la alteración de la curvatura de la membrana celular [32] y la inducción de autofagia. [17] Además de su propiedad de alteración de la membrana, NS4A es un andamio para el complejo de replicación del virus y se somete a oligomerización. [33] Las mutaciones de NS4A que afectan la interacción con NS4B abolieron o redujeron gravemente la replicación del virus, lo que indica la importancia de NS4A y su interacción con NS4B en la reproducción del dengue. [34] Además, la NS4A de cuatro de los cinco serotipos del dengue induce la autofagia y protege a las células infectadas de las toxinas a través de la vía ATM, lo que sugiere una función conservada de la proteína entre los virus del dengue. [35]
Proteína NS5
La proteína DENV NS5 es un péptido de 900 residuos con un dominio de metiltransferasa en su extremo N-terminal (residuos 1–296) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) en su extremo C-terminal (residuos 320-900). El dominio de metiltransferasa consta de un sándwich α / β / β flanqueado por subdominios N-y C-terminales. El RdRp de DENV es similar a otros RdRps que contienen subdominios de palma, dedo y pulgar y un motivo GDD para incorporar nucleótidos. [22]
Complejos entre la proteína E y los anticuerpos neutralizantes
Las estructuras cristalinas de los complejos entre los anticuerpos y el ectodominio (sE) de la proteína E viral o su dominio 3 (ED3) han ayudado a comprender las bases moleculares del reconocimiento y neutralización del virus. Algunos de los epítopos son parcial o totalmente inaccesibles en la estructura conocida del virión maduro. Se supone, por tanto, que los anticuerpos correspondientes se unen a conformaciones alternas o de transición del virus a 37 ° C. [ cita requerida ]
- El anticuerpo murino E111 neutraliza DENV1. Sus fragmentos Fab y scFv se cristalizaron en complejo con el dominio ED3 de DENV1. Su epítopo se encuentra alrededor de las cadenas β C y C 'de ED3 y el bucle intermedio. [36]
- El anticuerpo murino 1A1D-2 neutraliza fuertemente DENV1, DENV2 y DENV3. Su fragmento Fab se cristalizó en complejo con el dominio ED3 de DENV2. Su epítopo se extiende a ambos lados de las cadenas β A y G de ED3. [37]
- El anticuerpo murino 2H12 reacciona de forma cruzada con los cuatro serotipos de DENV. Neutraliza los virus correspondientes, excepto DENV2. Su fragmento Fab se cristalizó en complejo con los dominios ED3 de DENV1, DENV3 y DENV4. Su epítopo se encuentra alrededor del bucle AB conservado de ED3. [38]
- El anticuerpo murino 4E11 neutraliza los cuatro serotipos de DENV con diferentes grados de eficacia. Su fragmento scFv se cristalizó en complejo con los dominios ED3 de los cuatro serotipos DENV. Su epítopo se extiende a ambos lados de las cadenas β A y G de ED3 al igual que el epítopo de 1A1D-2. [39] [40] Las estructuras con una resolución de 2,0 Å han permitido analizar las funciones de las moléculas de agua dentro de las interfaces de proteínas y las funciones de las hipermutaciones somáticas fuera de estas interfaces en las interacciones y los reconocimientos cruzados. [41]
- El anticuerpo de chimpancé 5H2 neutraliza de forma potente DENV4. Su fragmento Fab se cristalizó en complejo con la proteína sE de DENV4. Su epítopo está incluido en el dominio 1 (ED1) de la proteína E. [42]
- Los anticuerpos humanos Ede1-C10, Ede2-A11 y Ede2-B7 neutralizan de forma potente los cuatro serotipos de DENV. Sus fragmentos Fab o scFv se cristalizaron en complejo con la proteína sE de DENV2. Los determinantes de reconocimiento de estos anticuerpos se encuentran en un sitio invariante de serotipo en la interfaz del dímero E e incluyen las cadenas laterales expuestas del bucle de fusión E y las dos cadenas laterales de glucano conservadas. [43]
Enfermedad
Los nombres comunes para la fiebre del dengue incluyen fiebre quebrada , vómitos y fiebre dandy ; El dengue hemorrágico y el síndrome de choque por dengue son las formas graves. [44] El dengue se encuentra en climas tropicales y subtropicales en todo el mundo, principalmente en áreas urbanas y semiurbanas. [45] Las personas de todas las edades que están expuestas a mosquitos infectados son posibles víctimas del dengue. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia durante la temporada de lluvias en los países tropicales del sudeste asiático , el sur de Asia y América del Sur , con una gran cantidad de mosquitos infectados. [46] El virus se transmite a los humanos a través de las picaduras de mosquitos hembra infectados, aunque los humanos no son capaces de transmitir la enfermedad y no son contagiosos. [45] [47] [46] El período de incubación es de 3 a 14 días, mientras que el período de la enfermedad es de 3 a 7 días. [47] [48] Los signos y síntomas pueden incluir dolor de cabeza intenso; dolor retroorbitario; dolor de músculos, articulaciones y huesos; erupción macular o maculopapular; y manifestaciones hemorrágicas menores, que incluyen petequias, equimosis, púrpura, epistaxis, encías sangrantes, hematuria o resultado positivo en la prueba del torniquete. [49] Una revisión sistemática y un metanálisis recientes mostraron que los síntomas alérgicos son uno de los síntomas centrales que están altamente asociados con la gravedad del dengue. [50]
Mecanismo de infección
- La proteína de la envoltura del virus del dengue (DENV) E se une a un receptor celular. La naturaleza exacta del receptor celular no se ha dilucidado por completo.
- DENV sufre endocitosis. La acidificación del endosoma conduce a un cambio conformacional de E, exponiendo una secuencia de péptido de fusión que facilita la fusión de la envoltura con la membrana endosomal, liberando la cápside del virión en el citoplasma.
- El desprendimiento ocurre en el citoplasma.
- La maquinaria de traducción del huésped (ribosomas) traduce el (+) ssRNA en un solo polipéptido
- Las proteinasas celulares y virales escinden el polipéptido en 10 proteínas (E, M, C y 7 proteínas no estructurales / enzimáticas) mientras están incrustadas en la membrana del RE.
- Tan pronto como se sintetiza la ARN polimerasa funcional dependiente de ARN, puede comenzar la replicación del ARN. La síntesis es asimétrica, lo que hace 10 veces más de la hebra de sentido positivo que de la negativa.
- El ensamblaje ocurre en las membranas intracelulares, que brotan hacia el RE (formando la envoltura de la membrana del RE). La gemación posterior desde el RE a través del Golgi y hacia las vesículas permite la maduración a través de modificaciones postraduccionales, por ejemplo, glicosilación y reordenamientos transformacionales del pH.
- La salida se produce por exocitosis [51]
Enfermedad severa
Algunas personas padecen formas más graves de dengue, como el dengue hemorrágico. Las diferentes cepas de virus que interactúan con personas con diferentes antecedentes inmunológicos conducen a una interacción compleja. Entre las posibles causas se encuentran la respuesta inmune cruzada serotípica, a través de un mecanismo conocido como mejora dependiente de anticuerpos , que ocurre cuando una persona que ha sido previamente infectada con dengue se infecta por segunda, tercera o cuarta vez. Los anticuerpos anteriores a la antigua cepa del virus del dengue ahora interfieren con la respuesta inmune a la cepa actual, lo que paradójicamente conduce a una mayor entrada y absorción del virus. [52]
Interacción del sistema inmunológico
En los últimos años, muchos estudios han demostrado que los flavivirus, especialmente el virus del dengue , tienen la capacidad de inhibir la respuesta inmune innata durante la infección. [53] [54] De hecho, el virus del dengue tiene muchas proteínas no estructurales que permiten la inhibición de varios mediadores de la respuesta del sistema inmunológico innato. Estas proteínas actúan a dos niveles:
Inhibición de la señalización del interferón mediante el bloqueo del transductor de señal.
NS4B es una pequeña proteína hidrofóbica ubicada en asociación con el retículo endoplásmico. Puede bloquear la fosforilación de STAT 1 después de la inducción por interferones tipo I alfa y beta. De hecho, a medida que la actividad de la cinasa Tyk2 disminuye en asociación con el virus del dengue , también lo hace la fosforilación de STAT 1. [55] Además, la respuesta del sistema inmunológico innato al virus se amortigua aún más, ya que la expresión de los genes estimulantes del interferón (ISG) está restringida por la proteína 'NS4B' antes mencionada. Los cofactores NS2A y NS4A también pueden participar en la inhibición de STAT 1. [56]
NS5 : la presencia de esta proteína de 105 kDa da como resultado la inactivación de STAT2 (a través de la transducción de la señal de la respuesta al interferón) cuando se expresa solo. [57] Cuando NS5 se escinde con NS4B por una proteasa (NS2B3), puede degradar STAT2. De hecho, después de la escisión de NS5 por la proteasa, se produce una asociación de ligasa E3 con STAT2, y la ligasa E3 se dirige a STAT2 para la degradación. [58] [59]
Inhibición de la respuesta al interferón tipo I
El complejo de proteasa NS2B3-b es un núcleo proteolítico que consta de los últimos 40 aminoácidos de NS2B y los primeros 180 aminoácidos de NS3. La escisión del precursor NS2B3 activa el complejo de proteasa. [60]
Este complejo de proteasa permite la inhibición de la producción de interferón de tipo I al reducir la actividad del promotor de IFN-beta; El complejo de proteasa NS2B3 participa en la inhibición de la fosforilación de IRF3. [61] El complejo de proteasa NS2B3 inhibe (escindiendo) la proteína MITA que permite la activación de IRF3. [62]
Proteína de saliva del mosquito D7
El virus del dengue es transmitido por la especie de mosquito Aedes aegypti , que produce saliva que contiene más de 100 proteínas únicas, incluida la familia de proteínas D7. [63] Los científicos solían creer que la saliva de A. aegypti , cuando se transmite, en realidad aumentaba el virus del dengue en el cuerpo. Se pensaba que la saliva del mosquito hacía que el virus se propagara más rápido debido a la respuesta inmune debilitada de su huésped. Sin embargo, un estudio actual ha descubierto que la proteína D7 dificulta la transmisión del virus a las células huésped. [63]
Las respuestas inmunitarias de los anticuerpos que intentan combatir el virus extraño en realidad aumentan la transmisión y empeoran la infección. Los niveles de proteína D7 son más frecuentes en las glándulas salivales de los mosquitos infectados con dengue en comparación con los no infectados. [63] D7 se encuentra en la saliva de los mosquitos y se pensó que ayudaba al proceso de alimentación de la sangre. A pesar de las suposiciones anteriores, D7 puede modular la célula huésped y actuar contra el virus para prevenir la infección viral. [63] Desafortunadamente, las proteínas D7 provocan respuestas inmunes, que aumentan los niveles de anticuerpos anti-D7. Estos anticuerpos inhiben la función de las proteínas D7, que mejoran la transmisión del virus del dengue [ cita requerida ] . Aunque las respuestas inmunes contra las proteínas D7 podrían afectar su actividad antiviral, un estudio mostró que los sujetos que no eran DENV tenían niveles de IgG anti-D7 ligeramente más altos que los infectados, aunque no fue estadísticamente significativo. [64] Por lo tanto, se necesitan más estudios sobre la familia de proteínas D7 para dilucidar su papel en la infección por DENV y su aplicabilidad en medicina.
Investigación de vacunas
Actualmente, solo una vacuna para el dengue está aprobada en 11 países (México, Filipinas, Indonesia, Brasil, El Salvador, Costa Rica, Paraguay, Guatemala, Perú, Tailandia y Singapur). [65] [66] [67] Investigadores públicos y privados están desarrollando varias vacunas. [68] Desarrollar una vacuna contra la enfermedad es un desafío. Con cuatro serotipos diferentes del virus que pueden causar la enfermedad, la vacuna debe inmunizar contra los cuatro tipos para que sea eficaz. [3] La vacunación contra un solo serotipo podría conducir a un choque hemorrágico grave por dengue cuando se infecta con otro serotipo debido a la potenciación dependiente de anticuerpos. Cuando se infecta con el virus del dengue , el sistema inmunológico produce anticuerpos de reacción cruzada que proporcionan inmunidad a ese serotipo en particular. Sin embargo, estos anticuerpos son incapaces de neutralizar otros serotipos tras la reinfección y de hecho aumentan la replicación viral . Cuando los macrófagos consumen el virus 'neutralizado', el virus puede replicarse dentro del macrófago y causar la enfermedad. Estos anticuerpos ineficaces de reacción cruzada facilitan el acceso del virus a los macrófagos, lo que induce una enfermedad más grave (dengue hemorrágico, síndrome de choque por dengue). Un problema común que se enfrenta en las regiones donde el dengue es endémico es cuando las madres se infectan con el dengue; después de dar a luz, las crías portan la inmunidad de su madre y son susceptibles a la fiebre hemorrágica si se infectan con cualquiera de los otros tres serotipos. [69] Una vacuna estaba en ensayos de fase III en 2012 y se había iniciado la planificación del uso de la vacuna y la vigilancia de la eficacia. [70]
En 2009, Sanofi-Pasteur comenzó a construir una nueva instalación en Neuville-sur-Saône ' ( fr ) , un suburbio de Lyon (Francia). Esta unidad produce vacunas de cuatro serotipos para ensayos de fase III. En septiembre de 2014, el director ejecutivo de Sanofi-Pasteur presentó los primeros resultados del estudio de eficacia del ensayo de fase III en América Latina. La eficacia por serotipo (ST) varió ampliamente, 42,3% para ST2, 50,3% para ST1, 74,0% para ST3 y 77,7% para ST4. El análisis completo de los datos del estudio de fase III de América Latina y el Caribe será revisado por expertos externos antes de ser publicado en una revista científica revisada por pares. Los resultados primarios deben presentarse en la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Tropical e Higiene , celebrada del 2 al 6 de noviembre de 2014 en Nueva Orleans. [71]
En septiembre de 2012, se informó que una de las vacunas no había funcionado bien en los ensayos clínicos. [3]
A fines de 2015 y principios de 2016, la primera vacuna contra el dengue, Dengvaxia (CYD-TDV) de Sanofi-Pasteur, se registró en varios países para su uso en personas de 9 a 45 años que viven en áreas endémicas.
El 1 de mayo de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Anunció la aprobación de Dengvaxia, la primera vacuna para la prevención de la enfermedad del dengue causada por todos los serotipos del virus del dengue en personas de 9 a 16 años que tienen una infección previa por dengue confirmada por laboratorio y que viven en áreas endémicas. El dengue es endémico en los territorios estadounidenses de Samoa Americana, Guam, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los Estados Unidos. [72]
Investigación de drogas
No existen tratamientos antivirales directos aprobados para el dengue. La mayoría de las investigaciones sobre medicamentos antivirales para las infecciones por dengue se han centrado en la inhibición de la proteasa NS2B / NS3 o de las proteínas NS5. Un fármaco, Balapiravir , un inhibidor de la polimerasa NS5 de la hepatitis C reutilizado progresó a un ensayo clínico de fase II antes de ser suspendido debido a la falta de eficacia. [73] [74]
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enlaces externos
- Estructuras de microscopía electrónica 3D del virus del dengue del EM Data Bank (EMDB)
- "Brasil libera mosquitos 'buenos' para combatir el dengue" . BBC News América Latina y el Caribe . 24 de septiembre de 2014.