Un fármaco deuterado es un medicamento de molécula pequeña en el que uno o más de los átomos de hidrógeno contenidos en la molécula del fármaco han sido reemplazados por su isótopo estable más pesado deuterio . Debido al efecto isotópico cinético , los fármacos que contienen deuterio pueden tener tasas de metabolismo significativamente más bajas y, por lo tanto, una vida media más prolongada . [1] [2] [3]
Modo de acción
El hidrógeno es un elemento químico con un número atómico de 1. Tiene solo un protón y un electrón. El deuterio es el isótopo de hidrógeno estable, no radiactivo y de origen natural más pesado. El deuterio fue descubierto por Harold Urey en 1931, por lo que recibió el Premio Nobel en 1934. El efecto isotópico del deuterio se ha convertido en una herramienta importante para dilucidar el mecanismo de las reacciones químicas. El deuterio contiene un protón, un electrón y un neutrón, duplicando efectivamente la masa del isótopo de deuterio sin cambiar sus propiedades significativamente. Sin embargo, el enlace C-D es un poco más corto, [4] y tiene una polarización electrónica reducida y una estabilización menos hiperconjugativa de los enlaces adyacentes, incluido el desarrollo de un orbital anti-enlace como parte del enlace recién formado. Potencialmente, esto puede resultar en una estabilización de van der Waals más débil y puede producir otros cambios en las propiedades que son difíciles de predecir, incluidos cambios en el volumen intramolecular y el volumen del estado de transición. [3] Sustituir el hidrógeno por deuterio produce compuestos deuterados que son similares en tamaño y forma a los compuestos a base de hidrógeno.
Historia
El concepto de reemplazar el hidrógeno por deuterio es un ejemplo de bioisosterismo , mediante el cual se producen efectos biológicos similares a los de un fármaco conocido en un análogo diseñado para conferir propiedades superiores. [5] La primera patente en los Estados Unidos otorgada para moléculas deuteradas fue en la década de 1970. Desde entonces, las patentes de drogas deuteradas se han vuelto más comunes. [6]
Las aplicaciones del efecto isotópico del deuterio han aumentado con el tiempo y ahora se aplica ampliamente en estudios mecanicistas del metabolismo de fármacos , así como en otros estudios centrados en farmacocinética (PK), eficacia , tolerabilidad , biodisponibilidad y seguridad. [7] La introducción de candidatos a fármacos deuterados que comenzó en la década de 1970 evolucionó a partir de trabajos anteriores con metabolitos deuterados. Sin embargo, la FDA tardó más de 40 años en aprobar el primer fármaco deuterado, la deutetrabenazina . [8] Numerosas publicaciones han discutido las ventajas y desventajas de las drogas deuteradas [8] [9] [1] [2] [3] Varias publicaciones han discutido aspectos de la propiedad intelectual de versiones deuteradas de drogas. [10] [11] [12]
Ejemplos de
La deutetrabenazine es una versión deuterada de tetrabenazine . Fue desarrollado por Teva y aprobado por la FDA en 2017 como tratamiento para la enfermedad de Huntington ; tiene una vida media más larga que la forma no deuterada de tetrabenazina, que había sido aprobada anteriormente para el mismo uso. [13]
Concert Pharmaceuticals se enfoca en medicamentos deuterados para diversas afecciones. [14] [15] [16]
La empresa Retrotope descubrió y ha estado desarrollando un ácido graso deuterado RT001 como tratamiento para enfermedades neurodegenerativas como la ataxia de Friedreich y la distrofia neuroaxonal infantil . Su premisa es que los ácidos grasos en las membranas celulares son una fuente de especies reactivas de oxígeno y las versiones deuteradas serán menos propensas a generarlos. [17] [18]
Compuesto | Estado | Efecto beneficioso del deuterio |
---|---|---|
Fludalanina (MK-0641) | Interrumpido | Reducir el metabolito tóxico, 3-fluorolactato |
Austedo ( deutetrabenazina ) (SD-809) | Aprobado | Reducir la formación de metabolitos tóxicos por CYP2D6 |
ALK-001 (d3- vitamina A ) | Fase 3 | Ralentiza la tasa de dimerización de la vitamina A |
AVP-786 (d6- dextrometorfano ) | Fase 3 | Reducir la formación de metabolitos tóxicos por CYP2D6 |
VX-561 (anteriormente CTP-656) (d9- ivacaftor ) | Fase 2 | Reducir la tasa de oxidación del grupo terc- Bu y el aclaramiento in vivo por CYP3A4 |
VX-984 (nuevo agente contra el cáncer) | Fase 1 | Reducir el metabolismo impulsado por la aldehído oxidasa |
DRX-065 (d1- (R ) - pioglitazona ) [19] | Fase 1 | Estabilizar el enantiómero R preferido para obtener la modulación de la función mitocondrial sin actividad agonista de PPAR-gamma (debido a S-pioglitazona) |
RT001 (éster etílico del ácido d2-linoleico) | Fase 1/2 | Limita la peroxidación lipídica |
Referencias
- ↑ a b Sanderson K (marzo de 2009). "Gran interés por las drogas pesadas". Naturaleza . 458 (7236): 269. doi : 10.1038 / 458269a . PMID 19295573 .
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Otras lecturas
Las drogas pesadas cobran impulso.