El sistema endocrino fetal es uno de los primeros sistemas en desarrollarse durante el desarrollo prenatal.
Glándulas suprarrenales
La corteza suprarrenal fetal se puede identificar dentro de las cuatro semanas de gestación . [1] La corteza suprarrenal se origina por el engrosamiento del mesodermo intermedio . [2] A las cinco o seis semanas de gestación, el mesonefros se diferencia en un tejido conocido como cresta gonadal. La cresta gonadal produce las células esteroidogénicas tanto para las gónadas como para la corteza suprarrenal. [3] La médula suprarrenal se deriva de células ectodérmicas . Las células que se convertirán en tejido suprarrenal se mueven retroperitonealmente hacia la porción superior del mesonefros. A las siete semanas de gestación, las células suprarrenales se unen mediante células simpáticas que se originan en la cresta neural para formar la médula suprarrenal . Al final de la octava semana, las glándulas suprarrenales se encapsularon y formaron un órgano distinto por encima de los riñones en desarrollo. [3] Al nacer, las glándulas suprarrenales pesan aproximadamente de ocho a nueve gramos (el doble que las glándulas suprarrenales de los adultos) y representan el 0,5% del peso corporal total. A las 25 semanas, la zona de la corteza suprarrenal del adulto se desarrolla y es responsable de la síntesis primaria de esteroides durante las primeras semanas posnatales. [1]
Glándula tiroides
La glándula tiroides se desarrolla a partir de dos agrupaciones diferentes de células embrionarias. Una parte proviene del engrosamiento del suelo faríngeo, que actúa como precursor de las células foliculares productoras de tiroxina (T 4 ). La otra parte proviene de las extensiones caudales de la cuarta bolsa faringobranquial que da lugar a las células secretoras de calcitonina parafoliculares. [4] Estas dos estructuras son aparentes entre los 16 y 17 días de gestación. Alrededor del día 24 de gestación, se desarrolla el foramen ciego, un divertículo delgado en forma de matraz en el ángulo medio . Aproximadamente a los 24 a 32 días de gestación, el anlage medio se convierte en una estructura bilobulada. A los 50 días de gestación, los ángulos medial y lateral se han fusionado. [5] A las 12 semanas de gestación, la tiroides fetal es capaz de almacenar yodo para la producción de TRH , TSH y hormona tiroidea libre. A las 20 semanas, el feto puede implementar mecanismos de retroalimentación para la producción de hormonas tiroideas. Durante el desarrollo fetal, la T 4 es la principal hormona tiroidea que se produce, mientras que la triyodotironina (T 3 ) y su derivado inactivo, la T 3 inversa , no se detectan hasta el tercer trimestre. [1]
Glándulas paratiroides
Una vez que el embrión alcanza las cuatro semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a desarrollarse. [6] El embrión humano forma cinco conjuntos de bolsas faríngeas revestidas de endodermo . La tercera y cuarta bolsa son responsables del desarrollo de las glándulas paratiroides inferior y superior, respectivamente. [7] La tercera bolsa faríngea se encuentra con la glándula tiroides en desarrollo y migran hacia los polos inferiores de los lóbulos tiroideos. La cuarta bolsa faríngea se encuentra más tarde con la glándula tiroides en desarrollo y migra a los polos superiores de los lóbulos tiroideos. A las 14 semanas de gestación, las glándulas paratiroides comienzan a agrandarse de 0,1 mm de diámetro a aproximadamente 1-2 mm al nacer. [8] Las glándulas paratiroides en desarrollo son fisiológicamente funcionales a partir del segundo trimestre.
Los estudios en ratones han demostrado que interferir con el gen HOX15 puede causar aplasia de la glándula paratiroidea , lo que sugiere que el gen juega un papel importante en el desarrollo de la glándula paratiroidea. [8] También se ha demostrado que los genes TBX1 , CRKL , GATA3 , GCM2 y SOX3 desempeñan un papel crucial en la formación de la glándula paratiroidea. Las mutaciones en los genes TBX1 y CRKL se correlacionan con el síndrome de DiGeorge , mientras que las mutaciones en GATA3 también han dado lugar a un síndrome similar a DiGeorge. [9] Las malformaciones en el gen GCM2 han provocado hipoparatiroidismo. [10] Los estudios sobre mutaciones del gen SOX3 han demostrado que desempeña un papel en el desarrollo de las paratiroides. Estas mutaciones también conducen a diversos grados de hipopituitarismo. [11]
Páncreas
El páncreas fetal humano comienza a desarrollarse hacia la cuarta semana de gestación. Cinco semanas después, las células pancreáticas alfa y beta han comenzado a emerger. Al llegar a las ocho a diez semanas de desarrollo, el páncreas comienza a producir insulina , glucagón , somatostatina y polipéptido pancreático . [12] Durante las primeras etapas del desarrollo fetal, la cantidad de células alfa pancreáticas supera en número a la cantidad de células beta pancreáticas. Las células alfa alcanzan su punto máximo en la etapa media de la gestación. Desde la etapa intermedia hasta el término, las células beta continúan aumentando en número hasta que alcanzan una proporción aproximada de 1: 1 con las células alfa. La concentración de insulina en el páncreas fetal es de 3,6 pmol / g entre las siete y diez semanas, que aumenta a 30 pmol / g entre las 16 y las 25 semanas de gestación. A corto plazo, la concentración de insulina aumenta a 93 pmol / g. [13] Las células endocrinas se han dispersado por todo el cuerpo en 10 semanas. A las 31 semanas de desarrollo, los islotes de Langerhans se han diferenciado.
Si bien el páncreas fetal tiene células beta funcionales entre las 14 y 24 semanas de gestación, la cantidad de insulina que se libera en el torrente sanguíneo es relativamente baja. En un estudio de mujeres embarazadas portadoras de fetos en las etapas de desarrollo a mitad de la gestación y casi a término, los fetos no tuvieron un aumento en los niveles de insulina plasmática en respuesta a las inyecciones de niveles altos de glucosa. [13] En contraste con la insulina, los niveles de glucagón en plasma fetal son relativamente altos y continúan aumentando durante el desarrollo. [14] En la etapa media de la gestación, la concentración de glucagón es de 6 μg / g, en comparación con 2 μg / g en los seres humanos adultos. Al igual que la insulina, los niveles plasmáticos de glucagón fetal no cambian en respuesta a una infusión de glucosa. [15] Sin embargo, se demostró que un estudio de una infusión de alanina en mujeres embarazadas aumenta las concentraciones de glucagón en la sangre del cordón umbilical y en la madre, lo que demuestra una respuesta fetal a la exposición a aminoácidos. [13]
Como tal, mientras que las células de los islotes alfa y beta pancreáticos fetales se han desarrollado completamente y son capaces de sintetizar hormonas durante la maduración fetal restante, las células de los islotes son relativamente inmaduras en su capacidad para producir glucagón e insulina. Se cree que esto es el resultado de los niveles relativamente estables de concentraciones de glucosa en suero fetal que se logran mediante la transferencia materna de glucosa a través de la placenta. Por otro lado, los niveles estables de glucosa en suero fetal podrían atribuirse a la ausencia de señalización pancreática iniciada por incretinas durante la alimentación. [15] Además, las células de los islotes pancreáticos fetales son incapaces de producir suficiente AMPc y degradar rápidamente el AMPc por la fosfodiesterasa necesaria para secretar glucagón e insulina. [13]
Durante el desarrollo fetal, el almacenamiento de glucógeno está controlado por glucocorticoides fetales y lactógeno placentario . La insulina fetal es responsable de aumentar la captación de glucosa y la lipogénesis durante las etapas previas al nacimiento. Las células fetales contienen una mayor cantidad de receptores de insulina en comparación con las células adultas y los receptores de insulina fetal no están regulados a la baja en casos de hiperinsulinemia . [13] En comparación, los receptores hápticos fetales de glucagón se reducen en comparación con las células adultas y el efecto glucémico del glucagón se reduce. [14] Este cambio fisiológico temporal ayuda a aumentar la tasa de desarrollo fetal durante el último trimestre. La diabetes mellitus materna mal controlada está relacionada con macrosomía fetal , mayor riesgo de aborto espontáneo y defectos en el desarrollo fetal. La hiperglucemia materna también está relacionada con un aumento de los niveles de insulina y la hiperplasia de células beta en el recién nacido a término. [15] Los hijos de madres diabéticas tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades como: policitemia , trombosis de la vena renal , hipocalcemia , síndrome de dificultad respiratoria , ictericia , miocardiopatía , cardiopatía congénita y desarrollo inadecuado de órganos. [dieciséis]
Góndolas
El sistema reproductivo comienza a desarrollarse entre las cuatro y cinco semanas de gestación con la migración de las células germinales. La gónada bipotencial resulta de la acumulación de la región medioventral de la cresta urogenital. En el punto de las cinco semanas, las gónadas en desarrollo se separan del primordio suprarrenal. La diferenciación gonadal comienza 42 días después de la concepción.
Desarrollo gonadal masculino
Para los machos, los testículos se forman a las seis semanas fetales y las células de sertoli comienzan a desarrollarse a las ocho semanas de gestación. SRY , el locus que determina el sexo, sirve para diferenciar las células de Sertoli . Las células de Sertoli son el punto de origen de la hormona antimülleriana . Una vez sintetizada, la hormona antimülleriana inicia la regresión ipsilateral del tracto mülleriano e inhibe el desarrollo de las características internas femeninas. A las 10 semanas de gestación, las células de Leydig comienzan a producir hormonas andrógenas. La hormona andrógeno dihidrotestosterona es responsable del desarrollo de los genitales externos masculinos. [17]
Los testículos descienden durante el desarrollo prenatal en un proceso de dos etapas que comienza a las ocho semanas de gestación y continúa hasta la mitad del tercer trimestre. Durante la etapa transabdominal (8 a 15 semanas de gestación), el ligamento gubernacular se contrae y comienza a engrosarse. El ligamento craneouspensorio comienza a romperse. Esta etapa está regulada por la secreción de insulina similar 3 (INSL3), un factor similar a la relaxina producido por los testículos, y el receptor acoplado a G INSL3, LGR8. Durante la fase transinguinal (25 a 35 semanas de gestación), los testículos descienden al escroto. Esta etapa está regulada por andrógenos, el nervio genitofemoral y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Durante el segundo y tercer trimestre, el desarrollo testicular concluye con la disminución de las células de Leydig fetales y el alargamiento y enrollamiento de los cordones seminíferos . [18]
Desarrollo gonadal femenino
Para las mujeres, los ovarios se vuelven visibles morfológicamente hacia la octava semana de gestación. La ausencia de testosterona da como resultado la disminución de las estructuras de Wolff. Las estructuras de Müller permanecen y se desarrollan en las trompas de Falopio, el útero y la región superior de la vagina. El seno urogenital se desarrolla en la uretra y la región inferior de la vagina, el tubérculo genital se desarrolla en el clítoris, los pliegues urogenitales se desarrollan en los labios menores y las inflamaciones urogenitales se desarrollan en los labios mayores. A las 16 semanas de gestación, los ovarios producen receptores de FSH y LH / hCG . A las 20 semanas de gestación, los precursores de las células de la teca están presentes y se está produciendo mitosis de ovogonias. A las 25 semanas de gestación, el ovario está definido morfológicamente y puede comenzar la foliculogénesis . [18]
Los estudios de expresión génica muestran que un complemento específico de genes, como la folistatina y múltiples inhibidores de ciclina quinasa, están involucrados en el desarrollo ovárico. [19] Se ha demostrado que una variedad de genes y proteínas, como WNT4, [20] RSPO1, [21] FOXL2, [22] y varios receptores de estrógeno [23] , previenen el desarrollo de testículos o el linaje de varones. células de tipo. [24]
Glándula pituitaria
La glándula pituitaria se forma dentro de la placa neural rostral. La bolsa de Rathke, una cavidad de células ectodérmicas de la orofaringe , se forma entre la cuarta y la quinta semana de gestación [25] y, tras el desarrollo completo, da lugar a la glándula pituitaria anterior. [26] A las siete semanas de gestación, el sistema vascular de la hipófisis anterior comienza a desarrollarse. Durante las primeras 12 semanas de gestación, la pituitaria anterior experimenta diferenciación celular. A las 20 semanas de gestación, se ha desarrollado el sistema portal hipofisario . La bolsa de Rathke crece hacia el tercer ventrículo y se fusiona con el divertículo. Esto elimina la luz y la estructura se convierte en la hendidura de Rathke. El lóbulo de la hipófisis posterior se forma a partir del divertículo. Algunas partes del tejido hipofisario pueden permanecer en la línea media nasofaríngea. En casos raros, esto da como resultado tumores secretores de hormonas ectópicas funcionales en la nasofaringe. [27]
El desarrollo funcional de la hipófisis anterior implica la regulación espacio-temporal de factores de transcripción expresados en células madre hipofisarias y gradientes dinámicos de factores solubles locales. [28] [29] La coordinación del gradiente dorsal de la morfogénesis hipofisaria depende de las señales neuroectodérmicas de la proteína morfogenética ósea infundibular 4 (BMP4). [26] Esta proteína es responsable del desarrollo de la invaginación inicial de la bolsa de Rathke. Otras proteínas esenciales necesarias para la proliferación de células pituitarias son el factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8), [30] Wnt4, [31] y Wnt5. [31] El patrón de desarrollo ventral y la expresión de factores de transcripción están influenciados por los gradientes de BMP2 y la proteína sónica hedgehog (SHH). Estos factores son esenciales para coordinar patrones tempranos de proliferación celular. [32]
Seis semanas de gestación, se pueden identificar las células corticotropas . A las siete semanas de gestación, la hipófisis anterior es capaz de secretar ACTH. Dentro de las ocho semanas de gestación, las células somatotrofas comienzan a desarrollarse con expresión citoplásmica de la hormona del crecimiento humana. Una vez que el feto alcanza las 12 semanas de desarrollo, los tirotrofos comienzan a expresar las subunidades Beta para TSH, mientras que los gonadotrofos expresan subunidades beta para LH y FSH. [33] Los fetos masculinos produjeron predominantemente gonadotrofos que expresan LH, mientras que los fetos femeninos producen una expresión igual de gonadotrofos que expresan LH y FSH. [34] A las 24 semanas de gestación, comienzan a emerger lactótrofos que expresan prolactina . [33]
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