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Loperamida
Loperamide.svg
Bola de loperamida 3D.png
Datos clinicos
Pronunciación/ L oʊ p ɛr ə m aɪ d /
Nombres comercialesImodium, otros [1]
Otros nombresR-18553, clorhidrato de loperamida ( USAN EE . UU. )
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682280
Datos de licencia

Categoría de embarazo
  • AU : B3
Vías de
administración		Oral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad0,3%
Enlace proteico97%
MetabolismoHígado (extenso)
Vida media de eliminación9-14 horas [2]
ExcreciónHeces (30-40%), orina (1%)
Identificadores
  • 4- [4- (4-Clorofenil) -4-hidroxipiperidin-1-il] - N, N -dimetil-2,2-difenilbutanamida
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
  • 6X9OC3H4II
KEGG
  • D08144 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 6532 ☒norte
CHEMBL
  • ChEMBL841 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID6045165
Tarjeta de información ECHA100.053.088
Datos químicos y físicos
FórmulaC 29 H 33 Cl N 2 O 2
Masa molar477,05  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • ClC1 = CC = C (C2 (CCN (CC2) CCC (C3 = CC = CC = C3) (C (N (C) C) = O) C4 = CC = CC = C4) O) C = C1
InChI
  • InChI = 1S / C29H33ClN2O2 / c1-31 (2) 27 (33) 29 (24-9-5-3-6-10-24,25-11-7-4-8-12-25) 19-22- 32-20-17-28 (34,18-21-32) 23-13-15-26 (30) 16-14-23 / h3-16,34H, 17-22H2,1-2H3 controlarY
  • Clave: RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

La loperamida , vendida bajo la marca Imodium , entre otros, [1] es un medicamento que se usa para disminuir la frecuencia de la diarrea . [2] A menudo se usa para este propósito en la enfermedad inflamatoria del intestino y el síndrome del intestino corto . [2] No se recomienda para personas con sangre en las heces , mucosidad en las heces o fiebre. [2] El medicamento se toma por vía oral. [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, estreñimiento , somnolencia, vómitos y sequedad de boca. [2] Puede aumentar el riesgo de megacolon tóxico . [2] La seguridad de la loperamida durante el embarazo no está clara, pero no se ha encontrado evidencia de daño. [3] Parece ser seguro en la lactancia . [4] Es un opioide que no tiene una absorción significativa en el intestino y no atraviesa la barrera hematoencefálica cuando se usa en dosis normales. [5] Actúa retardando las contracciones de los intestinos . [2]

La loperamida se fabricó por primera vez en 1969 y se usó médicamente en 1976. [6] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] La loperamida está disponible como medicamento genérico . [2] [8] En 2017, fue el medicamento 351 más recetado en los Estados Unidos, con más de 700 mil recetas. [9]

Usos médicos [ editar ]

La loperamida es eficaz para el tratamiento de varios tipos de diarrea. [10] Esto incluye el control de la diarrea aguda inespecífica, la diarrea leve del viajero , el síndrome del intestino irritable, la diarrea crónica debido a la resección intestinal y la diarrea crónica secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal. También es útil para reducir la producción de ileostomía . Los usos no autorizados de la loperamida también incluyen la diarrea inducida por quimioterapia, especialmente relacionada con el uso de irinotecán .

La loperamida no debe usarse como tratamiento primario en casos de diarrea sanguinolenta, exacerbación aguda de colitis ulcerosa o enterocolitis bacteriana . [11]

La loperamida a menudo se compara con el difenoxilato . Los estudios sugieren que la loperamida es más eficaz y tiene efectos secundarios neurales más bajos. [12] [13] [14]

Efectos secundarios [ editar ]

Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la loperamida son estreñimiento (que ocurre en 1.7 a 5.3% de los usuarios), mareos (hasta 1.4%), náuseas (0.7 a 3.2%) y calambres abdominales (0.5 a 3.0%). [15] Los efectos secundarios raros, pero más graves, incluyen megacolon tóxico, íleo paralítico , angioedema , anafilaxia / reacciones alérgicas, necrólisis epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson , eritema multiforme , retención urinaria e insolación . [16] Los síntomas más frecuentes de la sobredosis de loperamida son somnolencia, vómitos y dolor o ardor abdominal. [17]Las dosis altas pueden provocar problemas cardíacos, como ritmos cardíacos anormales . [18]

Contraindicaciones [ editar ]

El tratamiento debe evitarse en presencia de fiebre alta o si las heces tienen sangre . No se recomienda el tratamiento para personas que podrían tener efectos negativos por el estreñimiento de rebote . Si existe la sospecha de diarrea asociada con organismos que pueden penetrar las paredes intestinales, como E. coli O157: H7 o Salmonella , la loperamida está contraindicada como tratamiento primario. [11] El tratamiento con loperamida no se usa en infecciones por C. difficile sintomáticas , ya que aumenta el riesgo de retención de toxinas y precipitación de megacolon tóxico.

La loperamida debe administrarse con precaución a personas con insuficiencia hepática debido a la reducción del metabolismo de primer paso . [19] Además, se debe tener precaución al tratar a personas con VIH / SIDA avanzado , ya que se han informado casos de megacolon tóxico viral y bacteriano. Si se nota distensión abdominal, se debe interrumpir el tratamiento con loperamida. [20]

Niños [ editar ]

No se recomienda el uso de loperamida en niños menores de dos años. Se han realizado informes raros de íleo paralítico mortal asociado con distensión abdominal . La mayoría de estos informes se produjeron en el contexto de disentería aguda , sobredosis y en niños muy pequeños menores de dos años. [21] Una revisión de loperamida en niños menores de 12 años encontró que los eventos adversos graves ocurrieron solo en niños menores de tres años. El estudio informó que el uso de loperamida debe estar contraindicado en niños menores de 3 años, con enfermedades sistémicas, desnutridos, moderadamente deshidratados o con diarrea sanguinolenta. [22] En 1990, todas las formulaciones para niños del antidiarreico loperamida fueron prohibidas enPakistán . [23]

Embarazo y lactancia [ editar ]

No se recomienda el uso de loperamida en el Reino Unido durante el embarazo o en madres lactantes . [24] En los EE. UU., La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. Clasifica la loperamida como categoría C de embarazo . Los estudios en modelos de ratas no han mostrado teratogenicidad , pero no se han realizado suficientes estudios en humanos. [25] Un estudio prospectivo controlado de 89 mujeres expuestas a loperamida durante el primer trimestre de embarazo no mostró un mayor riesgo de malformaciones. Sin embargo, este fue solo un estudio con un tamaño de muestra pequeño. [26] La loperamida puede estar presente en la leche materna y no se recomienda para las madres que amamantan.[20]

Interacciones farmacológicas [ editar ]

La loperamida es un sustrato de la glicoproteína P ; por lo tanto, la concentración de loperamida aumenta cuando se administra con un inhibidor de la glicoproteína P. [15] Los inhibidores comunes de la glicoproteína P incluyen quinidina , ritonavir y ketoconazol . [27] La loperamida es capaz de disminuir la absorción de algunos otros fármacos. Por ejemplo, las concentraciones de saquinavir pueden disminuir a la mitad cuando se administra con loperamida. [15]

La loperamida es un agente antidiarreico que disminuye el movimiento intestinal. Como tal, cuando se combina con otros medicamentos antimotilidad, aumenta el riesgo de estreñimiento. Estos medicamentos incluyen otros opioides , antihistamínicos , antipsicóticos y anticolinérgicos . [28]

Mecanismo de acción [ editar ]

Modelo de bola y palo de molécula de loperamida

La loperamida es un agonista de los receptores opioides y actúa sobre los receptores opioides μ en el plexo mientérico del intestino grueso. Actúa como la morfina , disminuyendo la actividad del plexo mientérico, que disminuye el tono de los músculos lisos longitudinales y circulares de la pared intestinal. [29] [30] Esto aumenta el tiempo que el material permanece en el intestino, lo que permite que se absorba más agua de la materia fecal. También disminuye los movimientos de la masa colónica y suprime el reflejo gastrocólico . [31]

La circulación de loperamida en el torrente sanguíneo está limitada de dos maneras. El flujo de la glicoproteína P en la pared intestinal reduce el paso de loperamida, y la fracción de cruce del fármaco se reduce aún más a través del metabolismo de primer paso por el hígado. [32] [33] La loperamida se metaboliza en un compuesto similar al MPTP , pero es poco probable que ejerza neurotoxicidad. [34]

Barrera hematoencefálica [ editar ]

El flujo de la glicoproteína P también evita que la loperamida circulante cruce eficazmente la barrera hematoencefálica, [35] por lo que generalmente solo puede antagonizar los receptores muscarínicos en el sistema nervioso periférico , y actualmente tiene una puntuación de uno en la escala de carga cognitiva anticolinérgica. [36] La administración simultánea de inhibidores de la glicoproteína P, como la quinidina, permite potencialmente que la loperamida atraviese la barrera hematoencefálica y produzca efectos centrales similares a la morfina. Se encontró que la loperamida tomada con quinidina produce depresión respiratoria, indicativa de la acción central de los opioides. [37]

Se ha demostrado que la loperamida causa una dependencia física leve durante los estudios preclínicos, específicamente en ratones, ratas y monos rhesus. Se observaron síntomas de abstinencia leve de opiáceos tras la interrupción abrupta del tratamiento a largo plazo de animales con loperamida. [38] [39]

Cuando se aprobó originalmente para uso médico en los Estados Unidos, la loperamida se consideró un narcótico y se incluyó en el Anexo II de la Ley de Sustancias Controladas de 1970. Se transfirió al Anexo V el 17 de julio de 1977 y luego se descontroló el 3 de noviembre de 1982. [40 ]

Historia [ editar ]

El clorhidrato de loperamida fue sintetizado por primera vez en 1969 [6] por Paul Janssen de Janssen Pharmaceutica en Beerse , Bélgica, siguiendo los descubrimientos previos del clorhidrato de difenoxilato (1956) y el citrato de fentanilo (1960). [41]

Los primeros informes clínicos sobre loperamida se publicaron en 1973 en el Journal of Medicinal Chemistry [42], siendo el inventor uno de los autores. El nombre de prueba fue "R-18553". [43] El óxido de loperamida tiene un código de investigación diferente: R-58425. [44]

El ensayo contra placebo se llevó a cabo entre diciembre de 1972 y febrero de 1974, y sus resultados se publicaron en 1977 en Gut , una edición de la Sociedad Británica de Gastroenterología . [45]

En 1973, Janssen comenzó a promover la loperamida bajo la marca Imodium. En diciembre de 1976, Imodium obtuvo la aprobación de la FDA de EE . UU . [46]

Durante la década de 1980, Imodium se convirtió en el antidiarreico recetado más vendido en los Estados Unidos. [47]

En marzo de 1988, McNeil Pharmaceutical comenzó a vender loperamida como medicamento de venta libre bajo la marca Imodium AD. [48]

En la década de 1980, la loperamida también existía en forma de gotas (Imodium Drops) y jarabe. Inicialmente, estaba destinado al uso infantil, pero Johnson & Johnson lo retiró voluntariamente del mercado en 1990 después de que se registraran en Pakistán 18 casos de íleo paralítico (que resultaron en seis muertes) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) los informó . [49] En los años siguientes (1990-1991), los productos que contienen loperamida se han restringido para el uso de los niños en varios países (entre los dos y los cinco años de edad). [50]

A finales de la década de 1980, antes de que expirara la patente estadounidense el 30 de enero de 1990, [47] McNeil comenzó a desarrollar Imodium Advanced que contenía loperamida y simeticona para tratar tanto la diarrea como los gases . En marzo de 1997, la empresa patentó dicha combinación. [51] El fármaco fue aprobado en junio de 1997 por la FDA como Imodium Multi-Symptom Relief en forma de tableta masticable. [52] En noviembre de 2000 se aprobó una formulación en forma de pastilla. [53]

En noviembre de 1993, se lanzó la loperamida como una tableta de desintegración oral basada en la tecnología Zydis . [54] [55]

En 2013, se agregó loperamida en forma de tabletas de 2 mg a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [56]

En 2020, investigadores de la Universidad de Goethe descubrieron que la loperamida era eficaz para matar las células del glioblastoma . [57]

Sociedad y cultura [ editar ]

Economía [ editar ]

La loperamida se vende como medicamento genérico . [2] [8] En 2016, Imodium fue uno de los medicamentos de venta libre de marca más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de 32,7 millones de libras esterlinas . [58]

Nombres de marca [ editar ]

La loperamida se comercializó originalmente como Imodium y se venden muchas marcas genéricas. [1]

Uso recreativo [ editar ]

Por lo general, se ha considerado que la loperamida tiene un riesgo relativamente bajo de uso indebido. [59] En 2012, no se presentaron informes de abuso de loperamida. [60] En 2015, sin embargo, se publicaron informes de casos de uso de loperamida en dosis extremadamente altas. [61] [62] La intención principal de los usuarios ha sido controlar los síntomas de la abstinencia de opioides, como la diarrea, aunque una pequeña parte produce efectos psicoactivos con estas dosis más altas. [63] Con estas dosis más altas, se produce la penetración del sistema nervioso central y el uso a largo plazo puede provocar tolerancia, dependencia y abstinencia tras la interrupción abrupta. [63] Doblándolo "la metadona del pobre", los médicos advirtieron que el aumento de las restricciones sobre la disponibilidad de opioides recetados aprobados en respuesta a la epidemia de opioides estaba impulsando a los consumidores recreativos a recurrir a la loperamida como tratamiento de venta libre para los síntomas de abstinencia. [64] La FDA respondió a estas advertencias con pidiendo a los fabricantes de medicamentos que limiten voluntariamente el tamaño del paquete de loperamida por razones de seguridad pública. [65] [66] Sin embargo, no existe una restricción de cantidad en la cantidad de paquetes que se pueden comprar, y la mayoría de las farmacias no se sienten capaces de restringir su venta, por lo que no está claro que esta intervención tenga algún impacto sin una reglamentación adicional para colocar la loperamida detrás del mostrador. [67]Desde 2015, se han publicado varios informes de cardiotoxicidad a veces fatal debido al abuso de loperamida en dosis altas. [68] [69]

Ver también [ editar ]

  • La metilnaltrexona , otro antagonista opioide de acción periférica, es similar al naloxegol (indicado para reducir la OIC sin afectar mucho la analgesia).
  • El naloxegol , un antagonista opioide de acción periférica, está indicado para reducir el estreñimiento inducido por opioides (OIC) sin afectar mucho la analgesia. Como tal, puede considerarse la antítesis del agonista opiáceo de acción periférica loperamida.
  • La simeticona , una silicona no relacionada con los opioides, se combina con loperamida en algunas formulaciones. Es un agente antiespumante que se usa para reducir la hinchazón, el malestar o el dolor causado por el exceso de gases.

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Loperamida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Mezcla de clorhidrato de loperamida con simeticona" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.