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Disulfiram
Disulfiram.svg
Disulfiram-de-xtal-Mercury-3D-bs.png
Datos clinicos
Nombres comercialesAntabuse, Antabus, otros
Otros nombrestetraetildisulfanodicarbotioamida; 1- (Dietiltiocarbamoildisulfanil) - N , N -dietilmetanotioamida
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682602

Categoría de embarazo
  • AU : B2
Vías de
administración		Por vía oral , implante subdérmico
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • Australia : S6 / S4
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
Datos farmacocinéticos
MetabolismoDe hepático a dietiltiocarbamato
Vida media de eliminación60–120 horas
Identificadores
  • 1,1′-disulfanodiilbis ( N , N -dietilmetanotioamida)
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.002.371
Datos químicos y físicos
FórmulaC 10 H 20 N 2 S 4
Masa molar296,52  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • CCN (CC) C (= S) SSC (= S) N (CC) CC
InChI
  • EnChI = 1S / C10H20N2S4 / c1-5-11 (6-2) 9 (13) 15-16-10 (14) 12 (7-3) 8-4 / h5-8H2,1-4H3 controlarY
  • Clave: AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

El disulfiram (vendido bajo el nombre comercial de Antabuse ) es un fármaco que se utiliza para apoyar el tratamiento del alcoholismo crónico al producir una sensibilidad aguda al etanol (beber alcohol). El disulfiram actúa inhibiendo la enzima acetaldehído deshidrogenasa , lo que hace que muchos de los efectos de la resaca se sientan inmediatamente después del consumo de alcohol. El disulfiram más alcohol, incluso en pequeñas cantidades, produce rubor, palpitaciones en la cabeza y el cuello, dolor de cabeza punzante, dificultad respiratoria, náuseas, vómitos copiosos, sudoración, sed, dolor de pecho, palpitaciones, disnea , hiperventilación ,frecuencia cardíaca rápida , presión arterial baja , desmayos , malestar marcado, debilidad, vértigo , visión borrosa y confusión. En reacciones graves puede haber depresión respiratoria, colapso cardiovascular, ritmos cardíacos anormales , ataque cardíaco , insuficiencia cardíaca congestiva aguda , pérdida del conocimiento, convulsiones y muerte. [1]

En el cuerpo, el alcohol se convierte en acetaldehído , que luego es degradado por la acetaldehído deshidrogenasa. Cuando se inhibe la enzima deshidrogenasa, se acumula acetaldehído, lo que provoca efectos secundarios desagradables. El disulfiram debe usarse junto con asesoramiento y apoyo.

El disulfiram se ha estudiado como posible tratamiento para el cáncer [2] y la infección latente por VIH. [3]

Dependencia del alcohol [ editar ]

El disulfiram se utiliza como tratamiento de segunda línea, detrás del acamprosato y la naltrexona , para la dependencia del alcohol . [4]

Con un metabolismo normal , el alcohol es degradado en el hígado por la enzima alcohol deshidrogenasa a acetaldehído , que luego es convertido por la enzima acetaldehído deshidrogenasa en un derivado inofensivo del ácido acético ( acetil coenzima A ). El disulfiram bloquea esta reacción en la etapa intermedia al bloquear la acetaldehído deshidrogenasa. Después de la ingesta de alcohol bajo la influencia del disulfiram, la concentración de acetaldehído en la sangre puede ser de cinco a diez veces mayor que la que se encuentra durante el metabolismo de la misma cantidad de alcohol solo. Como el acetaldehído es una de las principales causas de los síntomas de una " resaca", esto produce una reacción negativa inmediata y severa a la ingesta de alcohol. Aproximadamente de 5 a 10 minutos después de la ingesta de alcohol, el paciente puede experimentar los efectos de una resaca severa durante un período de 30 minutos a varias horas. Los síntomas incluyen enrojecimiento de la piel, frecuencia cardíaca acelerada, dificultad para respirar , náuseas , vómitos , dolor de cabeza punzante, alteración visual, confusión mental, síncope postural y colapso circulatorio .

No se debe tomar disulfiram si se ha consumido alcohol en las últimas 12 horas. [5] No hay tolerancia al disulfiram: cuanto más se toma, más fuertes son sus efectos. [1] Como el disulfiram se absorbe lentamente a través del tracto digestivo y el cuerpo lo elimina lentamente, los efectos pueden durar hasta dos semanas después de la ingesta inicial; en consecuencia, la ética médica dicta que los pacientes deben estar completamente informados sobre la reacción disulfiram-alcohol. [6]

El disulfiram no reduce los antojos de alcohol, por lo que un problema importante asociado con este medicamento es un cumplimiento extremadamente deficiente. Los métodos para mejorar el cumplimiento incluyen implantes subdérmicos, que liberan el fármaco de forma continua durante un período de hasta 12 semanas, y prácticas de administración supervisada, por ejemplo, que el cónyuge administre el fármaco de forma regular. [ cita médica necesaria ]

Aunque el disulfiram siguió siendo el tratamiento farmacéutico más común para el abuso de alcohol hasta finales del siglo XX, hoy en día a menudo se reemplaza o se acompaña con medicamentos más nuevos, principalmente la combinación de naltrexona y acamprosato , que intentan abordar directamente los procesos fisiológicos en el cerebro asociados con abuso de alcohol.

Efectos secundarios en ausencia de alcohol [ editar ]

Los efectos secundarios más comunes en ausencia de alcohol son dolor de cabeza y un sabor metálico o a ajo en la boca, aunque pueden ocurrir efectos secundarios más graves. [7] El triptofol , un compuesto químico que induce el sueño en los seres humanos, se forma en el hígado después del tratamiento con disulfiram. [8] Los efectos secundarios menos comunes incluyen disminución de la libido, problemas hepáticos, erupción cutánea e inflamación de los nervios. [9] La toxicidad hepática es un efecto secundario poco común pero potencialmente grave, y los grupos de riesgo, por ejemplo, aquellos con función hepática ya deteriorada, deben ser monitoreados de cerca. Dicho esto, se estima que la tasa de hepatitis inducida por disulfiram se encuentra entre 1 por 25.000 y 1 en 30.000, [10] y rara vez es la causa principal de interrupción del tratamiento.

También se han producido casos de neurotoxicidad por disulfiram, que han provocado síntomas extrapiramidales y de otro tipo. [11] El disulfiram (Antabuse) puede producir neuropatía en dosis diarias inferiores a los 500 mg generalmente recomendados. Las biopsias de nervios mostraron degeneración axonal y la neuropatía es difícil de distinguir de la asociada con el abuso de etanol. La neuropatía por disulfiram ocurre después de un período de latencia variable (media de 5 a 6 meses) y progresa de manera constante. Puede ocurrir una mejora lenta cuando se suspende el uso del fármaco; a menudo hay una recuperación completa eventualmente. [12]

El disulfiram interrumpe el metabolismo de varios otros compuestos, incluido el paracetamol (acetaminofén), [13] teofilina [14] y cafeína . [15] Sin embargo, en la mayoría de los casos, esta alteración es leve y se presenta como un aumento de 20 a 40% en la vida media del compuesto en dosis típicas de disulfiram.

Sustancias de acción similar [ editar ]

En medicina , el término "efecto disulfiram" se refiere a un efecto adverso de un medicamento en particular que causa una hipersensibilidad desagradable al alcohol , similar al efecto causado por la administración de disulfiram.

Ejemplos:

  • Antibióticos (nitroimidazoles), por ejemplo, metronidazol
  • La primera generación de sulfonilureas , por ejemplo tolbutamida y clorpropamida
  • Varios de cefalosporina drogas, incluyendo cefoperazona , cefamandol y cefotetan , que tienen un resto N-metiltio-tetrazol
  • Griseofulvina , un fármaco antimicótico oral
  • Procarbazina
  • Temposil , o carbimida de calcio citratado, tiene la misma función que el disulfiram, pero es más débil y seguro. [ cita requerida ]
  • Coprina , que se metaboliza a 1-aminociclopropanol, una sustancia química que tiene los mismos efectos metabólicos que el disulfiram. Ocurre naturalmente en el hongo de tapa de tinta común comestible ( Coprinopsis atramentaria ), de ahí su nombre coloquial "pesadilla del bebedor". Se han registrado reacciones similares con Clitocybe clavipes y Suillellus luridus , aunque se desconoce el agente en esas especies.

Historia [ editar ]

La síntesis de disulfiram, originalmente conocida como disulfuro de tetraetiltiuram, se informó por primera vez en 1881. Alrededor de 1900, se introdujo en el proceso industrial de vulcanización del caucho con azufre y se volvió ampliamente utilizado. En 1937, un médico de una fábrica de caucho en los Estados Unidos publicó un artículo en el que señalaba que los trabajadores expuestos al disulfiram tenían reacciones negativas al alcohol y podían usarse como droga para el alcoholismo; los efectos también se notaron en los trabajadores de la fábrica sueca de botas de caucho. [dieciséis]

A principios de la década de 1940, se había probado como tratamiento para la sarna , una infección parasitaria de la piel, así como para las lombrices intestinales. [dieciséis]

Por esa época, durante la ocupación alemana de Dinamarca , Erik Jacobsen y Jens Hald de la compañía farmacéutica danesa Medicinalco retomaron esa investigación y comenzaron a explorar el uso del disulfiram para tratar los parásitos intestinales. La compañía tenía un grupo de entusiastas auto-experimentadores que se llamaban a sí mismos el "Batallón de la Muerte", y en el curso de probar la droga en ellos mismos, descubrieron accidentalmente que beber alcohol mientras la droga aún estaba en sus cuerpos los enfermaba levemente. [16] [17] : 98–105

Hicieron ese descubrimiento en 1945, y no hicieron nada con él hasta dos años más tarde, cuando Jacobsen dio una charla improvisada y mencionó este trabajo auto-experimental y los efectos inductores de náuseas de Disulframs cuando se combinan con alcohol, esta charla que se discutió posteriormente en los periódicos tiempo, guíelos a explorar más a fondo el uso de la droga para la terapia basada en reacciones aversivas para el tratamiento del abuso de alcohol. [16] [17] : 98–105 Ese trabajo incluyó pequeños ensayos clínicos con Oluf Martensen-Larsen, un médico que trabajó con alcohólicos. [16] Publicaron su trabajo a partir de 1948. [16] [18]

Los químicos de Medicinalco descubrieron una nueva forma de disulfiram mientras intentaban purificar un lote que había sido contaminado con cobre. Esta forma resultó tener mejores propiedades farmacológicas, y la compañía la patentó y usó esa forma para el producto que se introdujo como Antabus (luego llamado Antabuse). [dieciséis]

Este trabajo condujo a un estudio renovado del metabolismo humano del etanol. Ya se sabía que el etanol se metaboliza principalmente en el hígado, convirtiéndose primero en acetaldehído y luego acetaldehído en ácido acético y dióxido de carbono, pero se desconocen las enzimas involucradas. En 1950, el trabajo llevó al conocimiento de que el etanol se oxida a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y el acetaldehído se oxida a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), y que el disulfiram actúa inhibiendo la ALDH, lo que lleva a una acumulación de acetaldehído, que es lo que causa los efectos negativos en el cuerpo. [dieciséis]

El medicamento se comercializó por primera vez en Dinamarca y, en 2008, Dinamarca fue el país donde se prescribió con mayor frecuencia. Fue aprobado por la FDA en 1951. [16] [19] Posteriormente, la FDA aprobó otros medicamentos para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol, a saber, naltrexona en 1994 y acamprosato en 2004. [16]

Cáncer [ editar ]

Cuando el disulfiram crea complejos con metales ( complejos de ditiocarbamato ), es un inhibidor del proteasoma y hasta 2016 se había estudiado en experimentos in vitro , animales modelo y pequeños ensayos clínicos como posible tratamiento para metástasis hepática, melanoma metastásico, glioblastoma, no -Cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de próstata. [2] [20] Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos de agentes reductores de cobre.

VIH [ editar ]

El disulfiram también se ha identificado mediante un cribado sistemático de alto rendimiento como un posible agente de reversión de la latencia del VIH (LRA). [21] [22] La reactivación de la infección latente por el VIH en los pacientes es parte de una estrategia de investigación conocida como "choque y muerte" que puede reducir o eliminar el reservorio del VIH. [3] Estudios recientes de fase II de escalada de dosis en pacientes con VIH que están controlados con terapia antirretroviral han observado un aumento en el ARN del VIH sin empalmar asociado a células con una mayor exposición al disulfiram y sus metabolitos. [21] [23] El disulfiram también se está investigando en combinación convorinostat , otro agente de inversión de la latencia en investigación , para tratar el VIH. [24]

COVID-19 [ editar ]

Se ha demostrado que el disulfiram inhibe las proteasas de tipo papaína de MERS-CoV y SARS-CoV . [25] Se ha examinado en un pequeño estudio observacional retrospectivo no concluyente por sus efectos sobre los síntomas del COVID-19 [26] y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 2. [27]

Seguridad ocupacional [ editar ]

Aunque la Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) en los EE. UU. No ha establecido un límite de exposición permisible (PEL) para el disulfiram en el lugar de trabajo, el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 2 mg / m 3 y recomendó que los trabajadores eviten la exposición simultánea al dibromuro de etileno . [28]

Ver también [ editar ]

  • Temposil
  • Tiram

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b "Antabuse - tableta de disulifram" . DailyMed . Institutos Nacionales de Salud. 23 de mayo de 2016 . Consultado el 4 de julio de 2016 .
  2. ↑ a b Jiao Y, Hannafon BN, Ding WQ (2016). "Actividad contra el cáncer de disulfiram: evidencia y mecanismos". Agentes contra el cáncer en química medicinal . 16 (11): 1378-1384. doi : 10.2174 / 1871520615666160504095040 . PMID 27141876 . 
  3. ↑ a b Rasmussen TA, Lewin SR (julio de 2016). "Sorprender al VIH fuera de su escondite: ¿dónde estamos con los ensayos clínicos de agentes de reversión de la latencia?". Opinión actual sobre el VIH y el sida . 11 (4): 394–401. doi : 10.1097 / COH.0000000000000279 . PMID 26974532 . S2CID 25995091 .  
  4. ^ Stokes M, Abdijadid S (enero de 2018). "Disulfiram" . Stat Pearls . PMID 29083801 . 
  5. ^ "Información oficial de la FDA de disulfiram, efectos secundarios y usos" . Consultado el 11 de abril de 2011 .
  6. ^ Wright C, Moore RD (junio de 1990). "Tratamiento del alcoholismo con disulfiram". La Revista Estadounidense de Medicina . 88 (6): 647–55. doi : 10.1016 / 0002-9343 (90) 90534-K . PMID 2189310 . 
  7. ^ "Efectos secundarios del disulfiram" . Drugs.com . Consultado el 6 de noviembre de 2010 .
  8. ^ Cornford EM, Bocash WD, Braun LD, Crane PD, Oldendorf WH, MacInnis AJ (junio de 1979). "Distribución rápida de triptofol (etanol 3-indol) al cerebro y otros tejidos" . La Revista de Investigación Clínica . 63 (6): 1241–8. doi : 10.1172 / JCI109419 . PMC 372073 . PMID 447842 .  
  9. ^ "Antabuse (disulfiram)" . netdoctor . 18 de noviembre de 2013 . Consultado el 28 de abril de 2017 .
  10. ^ Centro de tratamiento por abuso de sustancias (2009). Capítulo 3 — Disulfiram . Administración de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (EE. UU.).
  11. ^ Boukriche Y, Weisser I, Aubert P, Masson C (septiembre de 2000). "Hallazgos de resonancia magnética en un caso de neurotoxicidad inducida por disulfiram de inicio tardío". Revista de Neurología . 247 (9): 714–5. doi : 10.1007 / s004150070119 . PMID 11081815 . S2CID 1982036 .  
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  28. ^ Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos. "# 0244" . Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH).

Enlaces externos [ editar ]

  • "Disulfiram" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Toxicidad, hongos: toxinas parecidas a disulfiram en eMedicine
  • CDC - Guía de bolsillo de NIOSH sobre peligros químicos