El síndrome de Donohue (también conocido como leprechaunismo ) es un trastorno genético extremadamente raro y grave . El leprechaunismo deriva su nombre de los rasgos característicos de los elfos (baja estatura, ojos saltones, labios gruesos y fosas nasales vueltas hacia arriba) que exhiben los individuos afectados. La enfermedad es causada por una mutación en el gen INSR , que contiene la información genética para la formación de receptores de insulina . [1]Como resultado, los individuos afectados tienen un número reducido de receptores de insulina o un receptor de insulina con una funcionalidad muy deteriorada. La falta y el deterioro de la funcionalidad del receptor de insulina conduce a una incapacidad para regular los niveles de glucosa en sangre a través de una resistencia grave a la insulina. En última instancia, esto conducirá a un desarrollo afectado de tejidos y órganos en todo el cuerpo. Además de las anomalías físicas, el leprechaunismo también se caracteriza por anomalías del sistema endocrino que pueden provocar afecciones como hiperglucemia (niveles altos de glucosa en sangre), hipoglucemia (niveles bajos de glucosa en sangre), hiperinsulemia (niveles altos de insulina en sangre) y agrandamiento de la ciertos órganos sexuales como el pene en los hombres y el clítoris en las mujeres.
Síndrome de Donohue | |
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receptor de insulina | |
Especialidad | Endocrinología , reumatología , genética médica |
Signos y síntomas
Los rasgos faciales indicativos del síndrome de Donohue incluyen orejas protuberantes y de implantación baja , fosas nasales dilatadas , boca inusualmente grande, labios gruesos y ojos muy separados. Las características físicas incluyen retraso en el crecimiento (incluso durante la gestación ), falta de tejido adiposo subcutáneo, atrofia muscular, hirsutismo (crecimiento excesivo de vello corporal) y displasia (malformación de las uñas). [2] Además, una condición conocida como acantosis nigricans está presente en las personas afectadas. En la acantosis nigricans, los parches de piel se oscurecen y se espesan para adquirir una apariencia aterciopelada. Las características específicas de género también incluyen clítoris y senos agrandados , así como quistes ováricos en las mujeres afectadas y agrandamiento del pene en los varones afectados. [2] En el Journal of Pediatric Medicine, Donohue y Uchida describieron hermanas afectadas cuyo crecimiento parecía haber terminado en el séptimo mes de gestación, ambas nacieron vivas pero murieron antes de los cuatro meses de edad. [3] La muerte muy temprana (o aborto espontáneo) es la norma, aunque las víctimas a veces viven más de una década. [3]
Las anomalías endocrinas relacionadas como resultado del mal funcionamiento del receptor de insulina incluyen resistencia a la insulina, hipoglucemia e hiperglucemia (dependiendo de si el individuo ha comido o no) e hiperinsulemia.
También se conoce una forma mucho más leve de la enfermedad, en la que existe cierta resistencia a la insulina pero crecimiento y distribución de la grasa subcutánea normales. [4] Es causada por una mutación menos grave del mismo gen.
Causa
El síndrome de Donohue es un trastorno genético autosómico recesivo . Las mutaciones responsables del trastorno se encuentran en el cromosoma 19 del brazo corto (19p13.2) dentro de la secuencia codificante del gen INSR ( receptor de insulina ) que provoca la producción de moléculas receptoras inactivas. [5] Hay varias mutaciones que pueden ser responsables de la enfermedad, ya que cualquier mutación que afecte gravemente la funcionalidad del receptor de insulina tendrá efectos similares. El gen INSR abarca más de ciento veinte mil pares de bases , que contienen veintidós exones que codifican una proteína que consta de 1382 aminoácidos . [6] Algunos de los intrones pueden estar empalmados o no dependiendo del tipo de célula. [7]
Las mutaciones conocidas en el gen que pueden causar el síndrome de Donohue incluyen una mutación sin sentido que resultó en la terminación temprana de la proteína, una mutación de adición o deleción que resultó en un cambio de marco , [8] una sola mutación sin sentido [9] y en la forma más leve mencionado anteriormente, un solo cambio de codón que alteró la isoleucina a metionina en la proteína receptora. [9] En cambio, algunas mutaciones en el gen dan como resultado una diabetes resistente a la insulina sin el síndrome de Donohue. [9]
Debido a que las mutaciones en el gen son extremadamente raras, la mayoría de los casos son el resultado de apareamientos consanguíneos , por ejemplo, entre primos. [9] Sin embargo, la mutación exacta no tiene por qué ser la misma. La enfermedad puede ser causada por la herencia de dos alelos mutantes diferentes, uno de cada padre, en cuyo caso el paciente es un heterocigoto compuesto . [10]
Un individuo heterocigoto (es decir, uno que es portador de la enfermedad y que tiene solo un alelo normal para el receptor de insulina) no se verá afectado. Dos padres heterocigotos tienen, en teoría, una posibilidad entre cuatro de tener un hijo con la enfermedad, y dos tercios de sus hijos no afectados serán portadores. Sin embargo, debido a que el aborto espontáneo (aborto espontáneo) a menudo se produce cuando el feto tiene la enfermedad, en realidad la proporción de niños nacidos vivos con síndrome de Donohue será inferior al 25%. [9]
Es posible realizar una prueba genética para identificar a los portadores, pero debido a que es muy poco común, esto no se suele hacer a menos que haya motivos para sospechar que la persona que se está analizando es portadora, por ejemplo, si tiene un hermano o un primo afectado. Como se esperaba de una enfermedad genética que puede ser causada por muchas mutaciones diferentes, no se limita a un grupo étnico específico y se ha observado en personas de varias razas. [ cita requerida ]
Fisiopatología
La causa de la enfermedad es la falta de un receptor de insulina completamente funcional, que tiene un efecto profundo durante el desarrollo fetal y posteriormente. En un caso, se descubrió (cultivando células pancreáticas) que el receptor producido por el alelo mutante es sólo aproximadamente un 15% más eficaz que el receptor normal. [3] Las células beta del páncreas , que producen y almacenan insulina y la liberan según sea necesario, suelen ser muy grandes o numerosas. [3]
El papel de la insulina en el cuerpo es facilitar la entrada de glucosa a la célula. Una vez que la insulina se une a los receptores de insulina en la superficie celular, los receptores de insulina enviarán una señal que finalmente hará que la proteína transportadora de glucosa GLUT4 se adhiera a la membrana celular. Además, una vez que la insulina se une a los receptores de insulina, también iniciará varias cascadas de señalización que promoverán el crecimiento y la diferenciación celular, la síntesis de proteínas, la síntesis de glucosa y la inhibición de la gluconeogénesis a través de varias vías metabólicas. Por tanto, un receptor de insulina defectuoso no podría iniciar adecuadamente las cascadas de señalización para los procesos celulares antes mencionados. Muchos de los problemas asociados con el síndrome de Donohue pueden deberse a que el receptor de insulina se une al factor de crecimiento similar a la insulina , que regula el crecimiento del embrión, además de su conocido papel en la regulación del azúcar en sangre. [11]
Diagnóstico
Hay algunas formas de diagnosticar el síndrome de Donohue. Debido a la naturaleza del trastorno, el síndrome de Donohue puede diagnosticarse genéticamente, sintomáticamente o ambos. Debido a que el síndrome de Donohue es un trastorno genético, se pueden realizar pruebas genéticas para diagnosticar la enfermedad. Estas pruebas genéticas incluyen pruebas de diagnóstico , pruebas de portadores , pruebas predictivas y presintomáticas, así como pruebas forenses. Prenatalmente, se puede realizar una amniocentesis para determinar si el niño tendrá el síndrome de Donohue. [12] Además, el trastorno se puede diagnosticar mediante pruebas de laboratorio para medir los niveles de insulina en sangre y los receptores de insulina defectuosos.
Tratamiento
Si bien actualmente no existe una cura para el síndrome de Donohue, los tratamientos para quienes padecen la enfermedad se adaptan específicamente a los síntomas presentes en cada individuo. A menudo, un equipo de profesionales médicos se reúne para tratar a un paciente con esta afección en su ámbito específico de práctica, como pediatría, endocrinología y dermatología. [2] El tratamiento a menudo abordará disfunciones específicas en el paciente, como defectos de la piel, desequilibrios hormonales y progresión normal del crecimiento infantil. [ cita requerida ]
Pronóstico
El pronóstico es bastante nefasto, siendo habitual la muerte prematura. [13] De hecho, la mayoría de los pacientes mueren en su primer año, excepto en formas más leves de la enfermedad, pero se sabe que pocos han vivido más tiempo. [14] La variación no es sorprendente dada la diversidad de mutaciones que causan la enfermedad.
Epidemiología
El síndrome de Donohue es un trastorno extremadamente raro que ocurre en uno de cada millón de nacimientos en todo el mundo. Se han reportado varias docenas de casos en la comunidad médica, y en los casos reportados del trastorno, se ha encontrado que las mujeres tienen el doble de probabilidades de tener el trastorno que los hombres. [ cita requerida ]
Epónimo
El síndrome de Donohue fue identificado por primera vez en 1948 por el patólogo canadiense William L. Donohue (1906-1985). [15] El nombre leprechaunismo se ha abandonado en gran medida debido a que algunos padres de pacientes lo perciben como un insulto. [dieciséis]
Investigación futura
El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas del Riñón patrocinó un estudio clínico de fase 2 en 2001 que analizaría la efectividad de la leptina para tratar la resistencia severa a la insulina. En el estudio, dos niños con resistencia severa a la insulina de 11 y 13 años con un defecto conocido en el receptor de insulina. El objetivo del estudio era ver si la leptina podía superar los defectos del receptor de insulina iniciando moléculas en la cascada de señales de insulina. [17] Si bien hasta la fecha no se han informado resultados, la dirección en la que se dirige este ensayo clínico es prometedora.
Ver también
- Síndrome de pseudoleprechaunismo de Patterson
- Síndrome de Rabson-Mendenhall
- Síndrome de Williams
Referencias
- ^ Referencia, Genética Inicio. "Síndrome de Donohue" . Referencia casera de la genética . Consultado el 19 de noviembre de 2019 .
- ^ a b c "Leprechaunismo" . NORD (Organización Nacional de Enfermedades Raras) . Consultado el 19 de noviembre de 2019 .
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- ^ al-Gazali LI, Khalil M, Devadas K (1993). "Un síndrome de resistencia a la insulina parecido al leprechaunismo en cinco hermanos de padres consanguíneos" . J. Med. Genet . 30 (6): 470–5. doi : 10.1136 / jmg.30.6.470 . PMC 1016418 . PMID 8326490 .
- ^ Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). "Correlación genotipo-fenotipo en la resistencia a la insulina severa heredada". Tararear. Mol. Genet . 11 (12): 1465–75. doi : 10.1093 / hmg / 11.12.1465 . PMID 12023989 .
- ^ Visor de secuencias NCBI v2.0
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- ^ Comunicación personal con J. Bell, Ph.D.
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- ^ "Búsqueda de:" Leprechaunismo "- Resultados de la lista - ClinicalTrials.gov" . www.clinicaltrials.gov . Consultado el 24 de noviembre de 2019 .
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