El síndrome Dup15q es el nombre común del síndrome de duplicación del cromosoma 15q11.2-q13.1. Este es un trastorno del desarrollo neurológico , causado por la duplicación parcial del cromosoma 15 , que confiere un fuerte riesgo de trastorno del espectro autista , epilepsia y discapacidad intelectual . [1] Es la causa genética más común de autismo y representa aproximadamente del 1 al 3% de los casos. [2] El síndrome de Dup15q incluye tanto duplicaciones intersticiales como duplicaciones isodicéntricas (es decir, Idic15 ) de 15q11.2-13.1.
Los genes importantes probablemente implicados en la etiología del síndrome Dup15q incluyen UBE3A , GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 . UBE3A es una ligasa de ubiquitina-proteína que participa en el direccionamiento de proteínas para su degradación y desempeña un papel importante en la función de sinapsis. GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 son genes de la subunidad del receptor del ácido gamma aminobutírico tipo A (GABA A ) y probablemente sean importantes en el síndrome Dup15q dado el papel establecido de GABA en las etiologías del autismo [3] y la epilepsia. [4]
Diagnóstico
Los métodos de pruebas genéticas como la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la micromatriz cromosómica están disponibles para diagnosticar el síndrome Dup15q y trastornos genéticos similares.
Con el aumento de la disponibilidad de pruebas genéticas, se diagnostican con mayor frecuencia duplicaciones fuera de la región 15q11.2-13.1. Los grupos específicos del síndrome de duplicación del cromosoma 15q11.2-13.1 global solo proporcionan información médica e investigación para el síndrome de duplicación del cromosoma 15q11.2-13.1 y no las duplicaciones periféricas de 15q.
Presentación clínica
Las personas con síndrome de Dup15q tienen un alto riesgo de epilepsia, autismo y discapacidad intelectual. Las alteraciones motoras son muy comunes en las personas con el trastorno. Las tasas de epilepsia en niños con duplicaciones isodicéntricas son más altas que en niños con duplicaciones intersticiales. [5] La mayoría de los pacientes con cualquier tipo de duplicación (isodicéntrica o intersticial) tienen antecedentes de problemas gastrointestinales. [6]
Un estudio de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) de 13 niños con síndrome Dup15q y 13 niños con TEA no sindrómico (es decir, autismo no causado por un trastorno genético conocido) encontró que, en comparación con los niños con autismo no sindrómico, los niños con Dup15q tenían una gravedad de autismo significativamente menor según lo medido por el Programa de observación de diagnóstico de autismo (ADOS) (todos los niños en el estudio cumplieron los criterios de diagnóstico de TEA). [7] Sin embargo, los niños con síndrome Dup15q tenían un deterioro motor y un deterioro de las habilidades de la vida diaria significativamente mayores que los niños del grupo de TEA no sindrómico. Dentro de la cohorte del síndrome de Dup15q, los niños con epilepsia tenían un mayor deterioro cognitivo.
Genética
El síndrome Dup15q es causado por la variación del número de copias (NVC) en la que hay copias adicionales de ciertos genes presentes en el genoma. En el síndrome de Dup15q se describen comúnmente dos tipos de duplicación, intersticial e isodicéntrica. Las duplicaciones intersticiales son típicamente trisomías parciales (es decir, una copia adicional de cada gen) y presentan estas copias genéticas adicionales en el cromosoma 15 junto con las copias "originales". Las duplicaciones isodicéntricas son típicamente tetrasomías parciales (es decir, dos copias adicionales de cada gen) y presentan un cromosoma extranjero que contiene los genes adicionales.
Es probable que muchos genes importantes de la región 15q11.2-13.1 desempeñen papeles cruciales en la etiología del síndrome Dup15q. UBE3A es el gen causante del síndrome de Angelman y se ha asociado con el autismo. [8] Está involucrado en la degradación de proteínas a través de la vía de la ubiquitina y también juega un papel importante en el funcionamiento sináptico. [9] GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 codifican las subunidades α 5 , β 3 y γ 3 de los receptores GABA A , respectivamente. Dado que GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro humano, es probable que las duplicaciones de estos genes del receptor GABA A afecten o interrumpan la transmisión neuronal inhibidora en el síndrome Dup15q.
Biomarcador EEG
Los pacientes con síndrome de Dup15q presentan una firma distintiva de electroencefalografía (EEG) o biomarcador en forma de oscilaciones de frecuencia beta espontánea de alta amplitud (12-30 Hz). Esta firma de EEG se observó por primera vez como un patrón cualitativo en las lecturas clínicas de EEG y luego fue descrita cuantitativamente por investigadores de la UCLA y sus colaboradores dentro de la red de clínicas nacionales Dup15q. [1] Este grupo de investigadores encontró que la actividad beta en niños con síndrome Dup15q es significativamente mayor que la observada en (1) niños sanos y con un desarrollo típico de la misma edad y (2) niños de la misma edad y coeficiente intelectual con autismo no causado por un trastorno genético conocido (es decir, TEA no sindrómico). La firma de EEG parece casi idéntica a las oscilaciones beta inducidas por fármacos de benzodiazepina que modulan los receptores GABA A , lo que sugiere que la firma está impulsada por la sobreexpresión de los genes del receptor GABA A duplicados GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 . Este biomarcador puede facilitar el seguimiento del tratamiento y la identificación de los mecanismos de enfermedades moleculares.
Abogacía
Dup15q Alliance es una organización de defensa en los Estados Unidos para las familias afectadas por el trastorno. La organización lleva a cabo conferencias familiares semestrales para reunir a las familias, así como conferencias científicas anuales para reunir a los investigadores del síndrome Dup15q de todo el mundo.
Referencias
- ^ a b c Frohlich, Joel; Senturk, Damla; Saravanapandian, Vidya; Golshani, Peyman; Reiter, Lawrence; Sankar, Raman; Thibert, Ronald; DiStefano, Charlotte; Huberty, Scott; Cook, Edwin; Jeste, Shafali (diciembre de 2016). "Un biomarcador electrofisiológico cuantitativo del síndrome de duplicación 15q11.2-q13.1" (PDF) . Más uno. Consultado el 4 de enero de 2017.
- ^ Cook Jr, Edwin H., et al. "Autismo o autismo atípico en la duplicación 15q proximal derivada de la madre pero no de la madre". Revista estadounidense de genética humana 60.4 (1997): 928.
- ^ Coghlan, Suzanne, et al. "Disfunción del sistema GABA en el autismo y trastornos relacionados: de la sinapsis a los síntomas". Reseñas de neurociencia y bioconducta 36.9 (2012): 2044-2055.
- ^ Fritschy, Jean-Marc. "Epilepsia, equilibrio E / I y plasticidad del receptor GABAA". Fronteras en neurociencia molecular 1 (2008): 5.
- ^ Conant, Kerry D. y col. "Una encuesta de convulsiones y tratamientos actuales en el síndrome de duplicación 15q". Epilepsia 55.3 (2014): 396-402.
- ^ Shaaya, Elias A., et al. "Problemas gastrointestinales en el síndrome de duplicación 15q". Revista europea de genética médica 58.3 (2015): 191-193.
- ^ DiStefano, Charlotte, Amanda Gulsrud, Scott Huberty, Connie Kasari, Edwin Cook, Lawrence T. Reiter, Ronald Thibert y Shafali Spurling Jeste. "Identificación de un perfil de desarrollo y comportamiento distinto en niños con síndrome Dup15q". Revista de trastornos del neurodesarrollo 8, no. 1 (2016): 1
- ^ Smith, Stephen EP y col. "El aumento de la dosis genética de Ube3a da como resultado rasgos de autismo y disminución de la transmisión sináptica del glutamato en ratones". Medicina traslacional científica 3.103 (2011): 103ra97-103ra97.
- ^ Greer, Paul L., et al. "La proteína del síndrome de Angelman Ube3A regula el desarrollo de la sinapsis mediante el arco ubiquitinante". Celda 140.5 (2010): 704-716.