El factor de iniciación eucariota 4F ( eIF4F ) es un complejo proteico heterotrimérico que se une a la capa 5 ' de los ARN mensajeros (ARNm) para promover el inicio de la traducción eucariota . El complejo eIF4F está compuesto por tres subunidades no idénticas: la helicasa de ARN de caja DEAD eIF4A , la proteína de unión a la tapa eIF4E y la proteína de "andamio" grande eIF4G . [2] [3] El complejo eIF4F de mamíferos se describió por primera vez en 1983, y desde entonces ha sido un área importante de estudio sobre los mecanismos moleculares del inicio de la traducción dependiente de cap. [3]
Función
El eIF4F es importante para reclutar la subunidad ribosomal pequeña (40S) en el casquete 5 ' de los ARNm durante el inicio de la traducción dependiente del casquete . Los componentes del complejo también están implicados en el inicio de la traducción independiente del casquete ; por ejemplo, ciertas proteasas virales escinden eIF4G para eliminar la región de unión a eIF4E, inhibiendo así la traducción dependiente de casquete. [3]
Estructura
Las estructuras de los componentes de eIF4F se han resuelto individualmente y como complejos parciales mediante una variedad de métodos, pero actualmente no se encuentra disponible una estructura completa de eIF4F. [4]
Subunidades
En los mamíferos, el complejo eIF4E • G • A trimérico puede purificarse directamente a partir de células, mientras que solo las dos subunidades eIF4E • G pueden purificarse a partir de células de levadura. [3] eIF4E une el casquete m 7 G 5 ' y el andamio eIF4G, conectando el extremo 5' del ARNm a un centro de otros factores de iniciación y ARNm. Se cree que la interacción de eIF4G • A guía la formación de una plataforma de aterrizaje de ARN monocatenario para el complejo de preiniciación 43S (43S PIC) a través de la actividad ARN helicasa de eIF4A . [3]
Las proteínas eIF4F interactúan con varios compañeros de unión diferentes y existen múltiples isoformas genéticas de eIF4A , eIF4E y eIF4G en el genoma humano. En los mamíferos, eIF4F se une a la subunidad ribosómica 40S por eIF3 a través de eIF4G , mientras que la levadura en gemación carece de esta conexión. [3] Se cree que las interacciones entre eIF4G y PABP median la circularización de las partículas de ARNm. [5]
Subunidad | MW (kDa) [A] | Isoformas | Características clave |
---|---|---|---|
eIF4A | 46 | eIF4A1 , eIF4A2 , eIF4A3 | ARN helicasa de caja MUERTA. Se une a ARNm, eIF4G, eIF4B , eIF4H y PDCD4 . Inhibido por las moléculas pequeñas hippuristanol , [6] rocaglamida A (RocA), [7] y pateamina A. [8] |
eIF4E | 25 | eIF4E1 , eIF4E2 , eIF4E3 | Proteína de unión al casquete. Se une a eIF4G, 4EBP1 , 4EBP2 y 4EBP3 . |
eIF4G | 175 | eIF4G1 , eIF4G3 | Proteína "andamio". Se une a ARNm, eIF4A, eIF4E y PABP . |
A Peso molecular aproximado de las proteínas humanas.
Además de las proteínas principales que abarcan el trímero eIF4F, el complejo eIF4F interactúa funcionalmente con proteínas que incluyen eIF4B y eIF4H . La inusual isoforma de eIF4G, eIF4G2 o DAP5, también parece realizar una función de traducción no canónica.
Regulación
La subunidad eIF4E de eIF4F es un objetivo importante de la señalización de mTOR a través de la proteína de unión eIF4E (4E-BP) . [3] La fosforilación de 4E-BP por mTOR evita su unión a eIF4E, liberando eIF4E para unirse a eIF4G y participar en el inicio de la traducción. [3]
Ver también
- Traducción eucariota
- Factor de iniciación eucariota
- 5 'tapa
Referencias
- ^ Gross, John D .; Moerke, Nathan J .; von der Haar, Tobias; Lugovskoy, Alexey A .; Sachs, Alan B .; McCarthy, John EG; Wagner, Gerhard (2003). "La carga de ribosomas en la tapa de ARNm está impulsada por el acoplamiento conformacional entre eIF4G y eIF4E". Celular . Elsevier BV. 115 (6): 739–750. doi : 10.1016 / s0092-8674 (03) 00975-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 14675538 .
- ^ Aitken CE, Lorsch JR (junio de 2012). "Una descripción mecanicista de la iniciación de la traducción en eucariotas". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 19 (6): 568–76. doi : 10.1038 / nsmb.2303 . PMID 22664984 .
- ^ a b c d e f g h Merrick WC (octubre de 2015). "eIF4F: una retrospectiva" . La revista de química biológica . 290 (40): 24091–9. doi : 10.1074 / jbc.R115.675280 . PMC 4591800 . PMID 26324716 .
- ^ Fraser CS (julio de 2015). "Estudios cuantitativos de reclutamiento de ARNm al ribosoma eucariota" . Biochimie . 114 : 58–71. doi : 10.1016 / j.biochi.2015.02.017 . PMC 4458453 . PMID 25742741 .
- ^ Wells SE, Hillner PE, Vale RD, Sachs AB (julio de 1998). "Circularización de ARNm por factores de iniciación de traducción eucariotas". Célula molecular . 2 (1): 135–40. doi : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80122-7 . PMID 9702200 .
- ^ Cencic R, Pelletier J (enero de 2016). "Hippuristanol - un potente inhibidor de esteroides del factor de iniciación eucariota 4A" . Traducción . 4 (1): e1137381. doi : 10.1080 / 21690731.2015.1137381 . PMC 4909409 . PMID 27335721 .
- ^ Iwasaki S, Floor SN, Ingolia NT (junio de 2016). "Rocaglates convierte la proteína DEAD-box eIF4A en un represor de traducción de secuencia selectiva" . Naturaleza . 534 (7608): 558–61. Código Bib : 2016Natur.534..558I . doi : 10.1038 / nature17978 . PMC 4946961 . PMID 27309803 .
- ^ Low WK, Dang Y, Schneider-Poetsch T, Shi Z, Choi NS, Merrick WC, Romo D, Liu JO (diciembre de 2005). "Inhibición de la iniciación de la traducción eucariota por el producto natural marino pateamine A". Célula molecular . 20 (5): 709-22. doi : 10.1016 / j.molcel.2005.10.008 . PMID 16337595 .