ERCC4 es una proteína designada como endonucleasa de reparación de ADN XPF que en humanos está codificada por el gen ERCC4 . Junto con ERCC1 , ERCC4 forma el complejo enzimático ERCC1-XPF que participa en la reparación y recombinación del ADN . [4] [5]
ERCC4 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ERCC4 , ERCC11, FANCQ, RAD1, XPF, XFEPS, reparación de escisión grupo de complementación cruzada 4, reparación de escisión ERCC 4, subunidad catalítica de endonucleasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 133520 MGI : 1354163 HomoloGene : 3836 GeneCards : ERCC4 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 16: 13,92 - 13,95 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La enzima nucleasa ERCC1-XPF corta estructuras específicas de ADN. Muchos aspectos de estos dos productos génicos se describen juntos aquí porque son socios durante la reparación del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF es una actividad esencial en la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). La nucleasa ERCC1-XPF también funciona en vías para reparar roturas de doble hebra en el ADN y en la reparación del daño de "entrecruzamiento" que une de forma dañina las dos hebras de ADN.
Las células con mutaciones incapacitantes en ERCC4 son más sensibles de lo normal a determinados agentes que dañan el ADN, incluida la radiación ultravioleta y a los productos químicos que provocan el entrecruzamiento entre las cadenas de ADN. Los ratones modificados genéticamente con mutaciones incapacitantes en ERCC4 también tienen defectos en la reparación del ADN, acompañados de cambios fisiológicos inducidos por el estrés metabólico que resultan en un envejecimiento prematuro. [6] La deleción completa de ERCC4 es incompatible con la viabilidad de los ratones, y no se han encontrado individuos humanos con deleción completa (homocigótica) de ERCC4 . Raras personas en la población humana albergan mutaciones heredadas que deterioran la función de ERCC4 . Cuando los genes normales están ausentes, estas mutaciones pueden conducir a síndromes humanos, como xeroderma pigmentoso , síndrome de Cockayne y anemia de Fanconi .
ERCC1 y ERCC4 son los nombres de los genes humanos y Ercc1 y Ercc4 son los nombres análogos de los genes de los mamíferos. En todos los organismos eucariotas se encuentran genes similares con funciones similares.
Gene
El gen ERCC4 humano puede corregir el defecto de reparación del ADN en líneas celulares mutantes específicas sensibles a la luz ultravioleta (UV) derivadas de células de ovario de hámster chino. [7] Se han aislado múltiples grupos de complementación independientes de células de ovario de hámster chino (CHO), [8] y este gen restauró la resistencia a los rayos UV en las células del grupo de complementación 4. Reflejando este método de complementación genética de especies cruzadas, el gen se denominó "Escisión reparación de complementos cruzados 4 " [9]
El gen ERCC4 humano codifica la proteína XPF de 916 aminoácidos con una masa molecular de aproximadamente 104.000 daltons.
En otros genomas eucariotas se encuentran genes similares a ERCC4 con funciones equivalentes (ortólogos). Algunos de los ortólogos de genes más estudiados incluyen RAD1 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae y rad16 + en la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe .
Proteína
Una molécula ERCC1 y una molécula XPF se unen, formando un heterodímero ERCC1-XPF que es la forma nucleasa activa de la enzima. En el heterodímero ERCC1 – XPF, ERCC1 media las interacciones ADN– y proteína – proteína. XPF proporciona el sitio activo de la endonucleasa y participa en la unión del ADN y en interacciones adicionales proteína-proteína. [7]
La proteína ERCC4 / XPF consta de dos áreas conservadas separadas por una región menos conservada en el medio. El área N-terminal tiene homología con varios dominios conservados de helicasas de ADN que pertenecen a la superfamilia II, aunque XPF no es una helicasa de ADN. [10] La región C-terminal de XPF incluye los residuos del sitio activo para la actividad nucleasa. [11] (Figura 1) .
La mayor parte de la proteína ERCC1 está relacionada a nivel de secuencia con el extremo C de la proteína XPF, [12] pero no hay residuos en el dominio nucleasa. Un dominio "hélice-horquilla-hélice" de unión al ADN en el extremo C-terminal de cada proteína.
Por similitud estructural de secuencia primaria y proteína, la nucleasa ERCC1-XPF es miembro de una familia más amplia de nucleasas de ADN específicas de estructura que comprende dos subunidades. Tales nucleasas incluyen, por ejemplo, la nucleasa MUS81-EME1.
Nucleasa de estructura específica
El complejo ERCC1 – XPF es una endonucleasa de estructura específica. ERCC1-XPF no corta el ADN que es exclusivamente monocatenario o bicatenario, pero escinde el esqueleto del fosfodiéster del ADN específicamente en las uniones entre el ADN bicatenario y monocatenario. Introduce un corte en el ADN de doble hebra en el lado 5 ′ de dicha unión, a unos dos nucleótidos de distancia [13] (Figura 2) . Esta especificidad de estructura se demostró inicialmente para RAD10-RAD1, los ortólogos de levadura de ERCC1 y XPF. [14]
Los motivos hidrofóbicos hélice-horquilla-hélice en las regiones C-terminales de ERCC1 y XPF interactúan para promover la dimerización de las dos proteínas. [15] [16] No hay actividad catalítica en ausencia de dimerización. De hecho, aunque el dominio catalítico está dentro de XPF y ERCC1 es catalíticamente inactivo, ERCC1 es indispensable para la actividad del complejo.
Se han propuesto varios modelos para la unión de ERCC1-XPF al ADN, basados en estructuras parciales de fragmentos de proteínas relevantes a resolución atómica. [15] La unión al ADN mediada por los dominios hélice-horquilla-hélice de los dominios ERCC1 y XPF coloca al heterodímero en la unión entre el ADN bicatenario y monocatenario.
Reparación por escisión de nucleótidos (NER)
Durante la reparación por escisión de nucleótidos, varios complejos de proteínas cooperan para reconocer el ADN dañado y separar localmente la hélice del ADN a una distancia corta a cada lado del sitio de un sitio de daño del ADN. La nucleasa ERCC1-XPF hace una incisión en la hebra de ADN dañada en el lado 5 ′ de la lesión. [13] Durante la NER, la proteína ERCC1 interactúa con la proteína XPA para coordinar la unión del ADN y la proteína.
Reparación de rotura de doble hebra del ADN (DSB)
Las células de mamíferos con ERCC1-XPF mutante son moderadamente más sensibles que las células normales a los agentes (como la radiación ionizante) que causan roturas de doble hebra en el ADN. [17] [18] Vías particulares de reparación por recombinación homóloga y unión de extremos no homóloga dependen de la función ERCC1-XPF. [19] [20] La actividad relevante de ERCC1 – XPF para ambos tipos de reparación de rotura de doble hebra es la capacidad de eliminar las colas de hebra única 3 'no homólogas de los extremos del ADN antes de volver a unirse. Esta actividad es necesaria durante una subruta de hibridación de una sola hebra de recombinación homóloga. El recorte de las colas monocatenarias 3 'también es necesario en una subvía mecánica distinta de unión de extremos no homóloga, independiente de las proteínas Ku [21] [22] La integración homóloga del ADN, una técnica importante para la manipulación genética, depende de la función de ERCC1-XPF en la célula huésped. [23]
Reparación de enlaces cruzados Interstrand
Las células de mamífero que portan mutaciones en ERCC1 o XPF son especialmente sensibles a los agentes que causan enlaces cruzados entre cadenas de ADN (ICL) [24] Los enlaces cruzados entre cadenas bloquean la progresión de la replicación del ADN y las estructuras en las horquillas de replicación de ADN bloqueadas proporcionan sustratos para la escisión por ERCC1-XPF. [25] [26] Se pueden hacer incisiones en cualquier lado de la reticulación en una hebra de ADN para desenganchar la reticulación e iniciar la reparación. Alternativamente, se puede realizar una ruptura de doble hebra en el ADN cerca de la ICL, y la reparación de recombinación homóloga posterior puede involucrar la acción de ERCC1-XPF. Aunque no es la única nucleasa involucrada, ERCC1-XPF es necesaria para la reparación de ICL durante varias fases del ciclo celular. [27] [28]
Significación clínica
Xeroderma pigmentoso (XP)
Algunas personas con el raro síndrome hereditario xeroderma pigmentosum tienen mutaciones en ERCC4. Estos pacientes se clasifican en el grupo F de complementación de XP (XP-F). Las características de diagnóstico de XP son piel seca y escamosa, pigmentación anormal de la piel en las áreas expuestas al sol y fotosensibilidad severa, acompañada de un gran riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cánceres de piel inducidos por radiación UV. [4]
Síndrome de Cockayne (CS)
La mayoría de los pacientes con XP-F muestran síntomas moderados de XP, pero algunos muestran síntomas adicionales del síndrome de Cockayne. [29] Los pacientes con síndrome de Cockayne (SC) exhiben fotosensibilidad y también presentan defectos del desarrollo y síntomas neurológicos. [4] [6]
Las mutaciones en el gen ERCC4 pueden resultar en el muy raro síndrome XF-E. [30] Estos pacientes tienen características de XP y CS, así como síntomas neurológicos, hepatobiliares, musculoesqueléticos y hematopoyéticos adicionales.
Anemia de Fanconi
Varios pacientes humanos con síntomas de anemia de Fanconi (FA) tienen mutaciones causales en el gen ERCC4. La anemia de Fanconi es una enfermedad compleja que implica síntomas hematopoyéticos importantes. Un rasgo característico de la FA es la hipersensibilidad a los agentes que causan entrecruzamiento de ADN entre cadenas. Los pacientes con AF con mutaciones en ERCC4 se han clasificado como pertenecientes al grupo Q de complementación de la anemia de Fanconi (FANCQ). [29] [31]
ERCC4 (XPF) en el colon normal
ERCC4 (XPF) normalmente se expresa a un alto nivel en los núcleos celulares dentro de la superficie interna del colon (ver imagen, panel C). La superficie interna del colon está revestida por un epitelio columnar simple con invaginaciones . Las invaginaciones se denominan glándulas intestinales o criptas de colon. Las criptas del colon tienen la forma de tubos de ensayo microscópicos de paredes gruesas con un orificio central a lo largo del tubo (el lumen de la cripta ). Las criptas tienen alrededor de 75 a 110 celdas de largo. La reparación del ADN, que implica una alta expresión de las proteínas ERCC4 (XPF), PMS2 y ERCC1, parece ser muy activa en las criptas de colon en el epitelio de colon normal no neoplásico .
Las células se producen en la base de la cripta y migran hacia arriba a lo largo del eje de la cripta antes de ser vertidas al lumen colónico días después. [33] Hay de 5 a 6 células madre en la base de las criptas. [33] Hay alrededor de 10 millones de criptas a lo largo de la superficie interna del colon humano promedio . [32] Si las células madre en la base de la cripta expresan ERCC4 (XPF), generalmente todos los miles de células de la cripta también expresarán ERCC4 (XPF). Esto se indica por el color marrón visto por inmunotinción de ERCC4 (XPF) en casi todas las células de la cripta en el panel C de la imagen de esta sección. Una expresión similar de PMS2 y ERCC1 ocurre en miles de células en cada cripta colónica normal.
La sección de tejido en la imagen que se muestra aquí también se contratiñó con hematoxilina para teñir el ADN en los núcleos de un color azul grisáceo. Los núcleos de células de la lámina propia , células que se encuentran debajo y rodean las criptas epiteliales, muestran en gran medida un color gris azulado de hematoxilina y tienen poca expresión de PMS2, ERCC1 o ERCC4 (XPF). Además, las células en la parte superior de las criptas teñidas para PMS2 (panel A) o ERCC4 (XPF) (panel C) tienen niveles bajos de estas proteínas reparadoras del ADN, por lo que estas células también muestran la tinción azul grisácea del ADN. [32]
Deficiencia de ERCC4 (XPF) en el epitelio del colon adyacente y dentro de los cánceres
ERCC4 (XPF) es deficiente en aproximadamente el 55% de los cánceres de colon, y en aproximadamente el 40% de las criptas de colon en el epitelio dentro de los 10 cm adyacentes a los cánceres (en los defectos de campo de los que probablemente surgieron los cánceres). [32] Cuando ERCC4 (XPF) se reduce en las criptas colónicas en un defecto de campo, con mayor frecuencia se asocia con una expresión reducida de las enzimas de reparación del ADN ERCC1 y PMS2 también, como se ilustra en la imagen de esta sección. Las deficiencias de ERCC1 (XPF) en el epitelio del colon parecen deberse a la represión epigenética . [32] Una deficiencia de ERCC4 (XPF) conduciría a una reparación reducida de los daños en el ADN. Como indicaron Harper y Elledge, [34] los defectos en la capacidad de responder y reparar adecuadamente el daño del ADN subyacen a muchas formas de cáncer. La frecuente reducción epigenética de ERCC4 (XPF) en los defectos de campo que rodean los cánceres de colon, así como en los cánceres (junto con las reducciones epigenéticas de ERCC1 y PMS2) indican que tales reducciones a menudo pueden jugar un papel central en la progresión al cáncer de colon.
Aunque las reducciones epigenéticas en la expresión de ERCC4 (XPF) son frecuentes en los cánceres de colon humanos, las mutaciones en ERCC4 (XPF) son raras en los seres humanos. [35] Sin embargo, una mutación en ERCC4 (XPF) hace que los pacientes sean propensos al cáncer de piel. [35] Un polimorfismo heredado en ERCC4 (XPF) también parece ser importante en el cáncer de mama. [36] Estas alteraciones mutacionales poco frecuentes subrayan el papel probable de la deficiencia de ERCC4 (XPF) en la progresión al cáncer.
Notas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el xeroderma pigmentoso