El etanercept , vendido bajo la marca Enbrel entre otros, es un producto médico biológico que se usa para tratar enfermedades autoinmunes al interferir con el factor de necrosis tumoral (TNF), una citoquina inflamatoria soluble, al actuar como inhibidor del TNF . Tiene la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la artritis reumatoide , la artritis idiopática juvenil y la artritis psoriásica , la psoriasis en placas y la espondilitis anquilosante . Factor de necrosis tumoral alfa(TNFα) es el "regulador maestro" de la respuesta inflamatoria (inmunitaria) en muchos sistemas de órganos. Las enfermedades autoinmunes son causadas por una respuesta inmune hiperactiva. Etanercept tiene el potencial de tratar estas enfermedades inhibiendo el TNF-alfa. [4]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Enbrel, Benepali, Erelzi, otros |
Otros nombres | etanercept-szzs, etanercept-ykro |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a602013 |
Datos de licencia |
|
Categoría de embarazo |
|
Vías de administración | Inyección subcutánea |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 58–76% (SC) |
Metabolismo | Sistema reticuloendotelial (especulativo) |
Vida media de eliminación | 70-132 horas |
Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem SID | |
DrugBank | |
ChemSpider |
|
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.224.383 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36 |
Masa molar | 51 235 0,07 g · mol -1 |
Etanercept es una proteína de fusión producida por ADN recombinante . Fusiona el receptor de TNF con el extremo constante del anticuerpo IgG1. Primero, los desarrolladores aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el receptor 2 de TNF soluble , que es un receptor que se une al factor alfa de necrosis tumoral. En segundo lugar, aislaron la secuencia de ADN que codifica el gen humano para el extremo Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1). En tercer lugar, vincularon el ADN del receptor 2 de TNF al ADN de IgG1 Fc. Finalmente, expresaron el ADN enlazado para producir una proteína que enlaza la proteína del receptor 2 de TNF con la proteína del Fc IgG1.
La proteína de fusión prototípica fue sintetizada por primera vez y demostró ser altamente activa e inusualmente estable como una modalidad para el bloqueo de TNF in vivo a principios de la década de 1990 por Bruce A. Beutler , un investigador académico en ese entonces en el Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas . y sus colegas. [5] [6]
Estos investigadores también patentaron la proteína, [7] vendiendo todos los derechos de su uso a Immunex , una empresa de biotecnología que fue adquirida por Amgen en 2002. [8]
Es una molécula grande, con un peso molecular de 150 kDa , que se une al TNFα y disminuye su papel en los trastornos que involucran inflamación excesiva en humanos y otros animales, incluidas enfermedades autoinmunes como la espondilitis anquilosante , [9] artritis reumatoide juvenil , psoriasis , artritis psoriásica , artritis reumatoide y, potencialmente, en una variedad de otros trastornos mediados por un exceso de TNFα. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10]
Usos médicos
En Estados Unidos, etanercept está indicado para:
- Artritis reumatoide (AR) de moderada a grave (noviembre de 1998) [2] [11]
- Artritis reumatoide juvenil poliarticular moderada a grave (mayo de 1999) [2] [12]
- Artritis psoriásica (enero de 2002) [2] [13]
- Espondilitis anquilosante (EA) (julio de 2003) [2] [14] [15]
- Psoriasis en placas de moderada a grave (abril de 2004) [2] [16]
En la Unión Europea, etanercept está indicado para tratar:
- artritis reumatoide activa de moderada a grave [3]
- artritis reumatoide grave, activa y progresiva [3]
- juvenil artritis idiopática [3]
- poliartritis (factor reumatoide positivo o negativo) y oligoartritis extendida en niños y adolescentes [3]
- artritis psoriásica activa y progresiva [3]
- artritis relacionada con entesitis
- espondiloartritis axial [3]
- espondilitis anquilosante activa grave [3]
- espondiloartritis axial no radiográfica grave [3]
- psoriasis en placas de moderada a grave [3]
- psoriasis en placas crónica grave psoriasis en placas pediátrica [3]
Seguridad
El 2 de mayo de 2008, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) colocó una advertencia de recuadro negro sobre etanercept debido a una serie de infecciones graves asociadas con el medicamento. [17] Se han notificado infecciones graves y sepsis , incluidas muertes, con el uso de etanercept, incluida la reactivación de la tuberculosis latente y las infecciones por hepatitis B. [2] [18]
Mecanismo de acción
Etanercept reduce el efecto del TNF presente de forma natural y, por tanto, es un inhibidor del TNF que funciona como un receptor señuelo que se une al TNF. [19]
El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina producida por linfocitos y macrófagos , dos tipos de glóbulos blancos . Interviene en la respuesta inmune atrayendo glóbulos blancos adicionales a los sitios de inflamación y mediante mecanismos moleculares adicionales que inician y amplifican la inflamación. La inhibición de su acción por etanercept reduce la respuesta inflamatoria, lo que es especialmente útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes .
Hay dos tipos de receptores de TNF : los que se encuentran incrustados en los glóbulos blancos que responden al TNF liberando otras citocinas y los receptores de TNF solubles que se utilizan para desactivar el TNF y mitigar la respuesta inmunitaria. Además, los receptores de TNF se encuentran en la superficie de prácticamente todas las células nucleadas (los glóbulos rojos, que no están nucleados, no contienen receptores de TNF en su superficie). Etanercept imita los efectos inhibidores de los receptores de TNF solubles naturales, con la diferencia de que etanercept, debido a que es una proteína de fusión en lugar de un simple receptor de TNF, tiene una vida media muy extendida en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, una vida media más profunda y prolongada efecto biológico duradero que un receptor de TNF soluble de origen natural. [20]
Estructura
Etanercept se elabora a partir de la combinación de dos receptores de TNF de 75 kilodaltons humanos solubles de origen natural unidos a una porción Fc de una IgG1. [21] El efecto es una proteína de fusión dimérica diseñada artificialmente. [21] Etanercept es una molécula compleja que contiene 6 N-glicanos, hasta 14 O-glicanos y 29 estructuras de puentes disulfuro. [22] [23] [24]
Historia
La proteína de fusión fue desarrollada por Bruce A. Beutler, un investigador académico en ese entonces en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, y sus colegas, quienes la patentaron y vendieron los derechos a Immunex. [ cita requerida ] La primera patente relacionada con etanercept fue presentada por Immunex el 5 de septiembre de 1989. [25]
Etanercept fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en noviembre de 1998. [2] [26]
Etanercept fue aprobado para su uso en la Unión Europea en febrero de 2000. [3]
sociedad y Cultura
Márketing
En América del Norte, Amgen comercializa etanercept con el nombre comercial Enbrel en dos formulaciones separadas, una en forma de polvo y la otra en forma de líquido premezclado. Wyeth (parte de Pfizer) era el único comercializador de etanercept fuera de América del Norte, excepto Japón, donde Takeda Pharmaceuticals comercializa el medicamento.
Ciencias económicas
El precio minorista de etanercept en EE. UU. Ha aumentado con el tiempo. En 2008, el costo de etanercept fue de $ 1,500 por mes o $ 18,000 por año. [27] Para 2011, el costo había superado los $ 20 000 por año. [28] [29] En 2013, una encuesta de la Federación Internacional de Planes de Salud (IFHP, por sus siglas en inglés) encontró que el costo promedio de etanercept en los Estados Unidos era de $ 2225 por mes o $ 26 700 por año. [30] El informe IFHP también encontró una amplia variación en los precios cobrados a varios planes de salud de EE. UU., Entre $ 1,946 por mes en el percentil 25 y $ 4,006 por mes en el percentil 95. [30]
El etanercept es más caro en los EE. UU. Que en otros países. [30] A partir de 2013, los costos mensuales promedio en las naciones encuestadas oscilaron entre $ 1.017 en Suiza y $ 1.646 en Canadá, en comparación con un costo mensual promedio de $ 2.225 por mes en los EE . UU. [30]
Amgen vende etanercept dentro de EE. UU. Y Canadá, mientras que Pfizer , Inc. vende el medicamento fuera de EE. UU. Y Canadá. [28] Las ventas dentro de los EE. UU. Y Canadá fueron de $ 3,5 mil millones en 2010. [28] Las ventas de etanercept fuera de los EE. UU. Y Canadá fueron de $ 3,3 mil millones en 2010. [31]
Patentes
La patente de etanercept expiraba el 23 de octubre de 2012, [32] pero, en los Estados Unidos, se ha otorgado una segunda patente, que otorga exclusividad por otros 16 años. [33]
Antes de la extensión, parecía poco probable que hubiera estado disponible un genérico. Como biológico, etanercept está sujeto a leyes diferentes a las aplicables a las formulaciones químicas. Actualmente, muchos países no permiten la fabricación de biológicos genéricos. Sin embargo, la Unión Europea y los Estados Unidos ( Ley de innovación y competencia de precios de productos biológicos de 2009 ) cuentan actualmente con un sistema para aprobar productos biológicos genéricos ( biosimilares ) que "requiere pruebas clínicas obligatorias y revisiones periódicas". [34]
En abril de 2013, la empresa farmacéutica india Cipla anunció el lanzamiento del primer biosimilar de Etanercept en la India con la marca 'Etacept' para el tratamiento de trastornos reumáticos. El comunicado de prensa de la compañía del 17 de abril de 2013 afirmó que el biosimilar costará un 30% menos en comparación con el innovador. [35]
En enero de 2015, la empresa conjunta de Samsung y Biogen "Samsung Bioepis" presentó con éxito Benepali , una versión biosimilar del medicamento, para su revisión a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y anunció que también buscará aprobaciones regulatorias en otros territorios. . Más tarde, ese mismo año, la Agencia Europea de Medicamentos también aceptó la solicitud de Sandoz para la revisión de su biosimilar de etanercept Erelzi, que será comercializado por Novartis . [36]
En los EE. UU., Sandoz presentó una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA) para el producto etanercept propuesto "GP2015" en julio de 2016. Tras la aceptación del primer proceso de solicitud, la FDA de EE. UU. Revisó datos de ensayos clínicos e investigaciones bioanalíticas europeas, lo que demuestra la biosimilitud de GP2015 con Enbrel con licencia de EE. UU. Sandoz en 2009 trató de invalidar las patentes en poder de Hoffman-La Roche / Immunex y con licencia exclusiva de Amgen, pero perdió en un tribunal federal. Luego, Sandoz fue contrademandado por Amgen por infracciones de patentes relacionadas con los métodos de tratamiento de la psoriasis y / o la artritis psoriásica. El caso Immunex Corp. et al. vs. Sandoz Inc. et al., 16-cv-01118-CCC-JBC (DNJ) está pendiente. [37]
Un médico estadounidense, Edward Tobinick, inventó métodos de uso de etanercept para tratar la disfunción neurológica crónica después de un accidente cerebrovascular y una lesión cerebral , [38] y emitió patentes estadounidenses y extranjeras, incluida la patente estadounidense 8,900,583. [39]
Biosimilares
En enero de 2016, Benpali fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [40]
En febrero de 2017, Lifmior fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [41] Se retiró del mercado en febrero de 2020. [42]
En junio de 2017, Erelzi fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [43]
En mayo de 2020, Nepexto fue aprobado para su uso en la Unión Europea. [44]
Agentes similares
- Receptor de TNF soluble
- Pegsunercept
- Anticuerpos monoclonales anti-TNF
- Infliximab
- Adalimumab
- Certolizumab pegol
- Golimumab
Referencias
- ^ "Uso de etanercept durante el embarazo" . Drugs.com . 24 de enero de 2020 . Consultado el 13 de agosto de 2020 .
- ^ a b c d e f g h "Enbrel-etanercept solución Enbrel-etanercept kit" . DailyMed . Consultado el 17 de abril de 2021 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l "Enbrel EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 2 de abril de 2020 .El texto se copió de esta fuente que es © Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
- ^ Feldmann M, Maini RN (octubre de 2003). "TNF definido como diana terapéutica para la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes". Medicina de la naturaleza . 9 (10): 1245–50. doi : 10,1038 / nm939 . PMID 14520364 . S2CID 52860838 .
- ^ Peppel K, Crawford D, Beutler B (diciembre de 1991). "Una proteína quimérica de cadena pesada del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF)-IgG como antagonista bivalente de la actividad del TNF" . La Revista de Medicina Experimental . 174 (6): 1483–89. doi : 10.1084 / jem.174.6.1483 . PMC 2119031 . PMID 1660525 .
- ^ Peppel K, Poltorak A, Melhado I, Jirik F, Beutler B (noviembre de 1993). "Expresión de un inhibidor de TNF en ratones transgénicos". Revista de inmunología . 151 (10): 5699–703. PMID 7693816 .
- ^ Número de patente estadounidense: 5.447.851
- ^ "Fármaco para la artritis eficaz para la depresión en pacientes con psoriasis" . Archivado desde el original el 20 de octubre de 2007 . Consultado el 10 de enero de 2008 .
- ^ Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R (junio de 2007). "Mejora en los resultados informados por los pacientes para los pacientes con espondilitis anquilosante tratados con etanercept 50 mg una vez a la semana y 25 mg dos veces por semana" . Reumatología . 46 (6): 999–1004. doi : 10.1093 / reumatología / kem069 . PMID 17389658 .
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Siegel JP (2 de noviembre de 1998). "Aprobación de Etanercept para el tratamiento de la artritis reumatoide" (PDF) . Carta a Sally Gould. EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2015 .
- ^ Weiss, Karen D. (27 de mayo de 1999). "Aprobación de Etanercept para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil de curso poliarticular (ARJ)" (PDF) . Carta a Sally Gould. EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2015 .
- ^ Weiss KD (15 de enero de 2002). "Aprobación de Etanercept para el tratamiento de la artritis psoriásica" . Carta a Sally Gould. EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2015 .
- ^ Keegan P (24 de julio de 2003). "Aprobación de Etanercept para el tratamiento de la espondilitis anquilosante" (PDF) . Carta a Douglas Hunt. EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2015 .
- ^ Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, Singh JA, Veras MM, Tanjong Ghogomu E, Benkhalti Jandu M, Tugwell P, Wells GA (abril de 2015). "Inhibidores de TNF-alfa para la espondilitis anquilosante" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 4 (4): CD005468. doi : 10.1002 / 14651858.CD005468.pub2 . PMID 25887212 .
- ^ Walton M (30 de abril de 2004). "Aprobación de Etanercept para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave" (PDF) . Carta a Douglas Hunt. EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 14 de abril de 2015 .
- ^ "Wyeth y Amgen aumentan la advertencia de infecciones potencialmente mortales en el medicamento para la piel Enbrel" . Archivado desde el original el 5 de mayo de 2008 . Consultado el 2 de mayo de 2008 .
- ^ Actualización de seguridad sobre antagonistas de TNF-α: infliximab y etanercept (PDF) . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). págs. 13-14 . Consultado el 20 de diciembre de 2013 .[ enlace muerto ]
- ^ Zalevsky J, Secher T, Ezhevsky SA, Janot L, Steed PM, O'Brien C, Eivazi A, Kung J, Nguyen DH, Doberstein SK, Erard F, Ryffel B, Szymkowski DE (agosto de 2007). "Los inhibidores dominantes negativos de TNF soluble atenúan la artritis experimental sin suprimir la inmunidad innata a la infección" . Revista de inmunología . 179 (3): 1872–83. doi : 10.4049 / jimmunol.179.3.1872 . PMID 17641054 .
- ^ Madhusudan S, Muthuramalingam SR, Braybrooke JP, Wilner S, Kaur K, Han C, Hoare S, Balkwill F, Ganesan TS (septiembre de 2005). "Estudio de etanercept, un inhibidor del factor alfa de necrosis tumoral, en cáncer de ovario recurrente". Revista de Oncología Clínica . 23 (25): 5950–59. doi : 10.1200 / JCO.2005.04.127 . PMID 16135466 .
- ^ a b Smola MG, Soyer HP, Scharnagl E (octubre de 1991). "Tratamiento quirúrgico del dermatofibrosarcoma protuberans. Estudio retrospectivo de 20 casos con revisión de la literatura". Revista europea de oncología quirúrgica . 17 (5): 447–53. PMID 1936291 .
- ^ Houel S, Hilliard M, Yu YQ, McLoughlin N, Martin SM, Rudd PM, Williams JP, Chen W (enero de 2014). "Análisis de N- y O-glicosilación de etanercept mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas de tiempo de vuelo cuadrupolo equipado con funcionalidad de disociación por transferencia de electrones". Química analítica . 86 (1): 576–84. doi : 10.1021 / ac402726h . PMID 24308717 .
- ^ Mukai Y, Nakamura T, Yoshikawa M, Yoshioka Y, Tsunoda S, Nakagawa S, Yamagata Y, Tsutsumi Y (noviembre de 2010). "Solución de la estructura del complejo TNF-TNFR2". Señalización científica . 3 (148): ra83. doi : 10.1126 / scisignal.2000954 . PMID 21081755 . S2CID 24226117 .
- ^ Lamanna WC, Mayer RE, Rupprechter A, Fuchs M, Higel F, Fritsch C, Vogelsang C, Seidl A, Toll H, Schiestl M, Holzmann J (junio de 2017). "La relación estructura-función de los enlaces disulfuro en etanercept" . Informes científicos . 7 (1): 3951. Bibcode : 2017NatSR ... 7.3951L . doi : 10.1038 / s41598-017-04320-5 . PMC 5479810 . PMID 28638112 .
- ^ Norman P (enero de 2017). "Biosimilares de Enbrel y etanercept: una historia de dos sistemas de patentes". Analista de Patentes Farmacéuticas . 6 (1): 5–7. doi : 10.4155 / ppa-2016-0043 . PMID 28201948 .
- ^ "Información de aprobación del producto Etanercept - Acción de licencia 12/2/98" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 1 de abril de 2016. Archivado desde el original el 18 de enero de 2017 . Consultado el 4 de junio de 2020 .
- ^ "¿Qué hay detrás de las enormes etiquetas de precios de la última generación de medicamentos? La historia detrás de la producción de Enbrel, el popular medicamento para la artritis reumatoide de Amgen, proporciona información sobre por qué los medicamentos de bioingeniería son tan caros". Carol M. Ostrom, Seattle Times, 18 de agosto de 2008
- ^ a b c "La patente de Amgen Drug May Undercut Health Care Plan" , Andrew Pollock, New York Times, 23 de noviembre de 2011
- ^ "Alza de copago una realidad dolorosa; el costo mensual de la droga milagrosa salta de $ 42 a $ 600" , Margery Eagan, Boston Herald, 3 de noviembre de 2011
- ^ a b c d "Informe de precios comparativos 2013" (PDF) . Federación Internacional de Planes de Salud . Consultado el 24 de noviembre de 2017 .
- ^ "Partes del informe financiero de 2010" . Sec.gov . Consultado el 5 de junio de 2019 .
- ^ "Términos de patente extendidos bajo 35 USC §156" .
- ^ "La nueva patente de Amgen Enbrel podría bloquear biosimilares hasta 2028" . 2011-11-25 . Consultado el 14 de julio de 2019 .
- ^ Kaldre I (2008). "El futuro de los biológicos genéricos: ¿Debería Estados Unidos" seguir "el camino europeo?" . www.law.duke.edu . Consultado el 5 de junio de 2019 .
- ^ "Cipla - Inicio" (PDF) . Cipla.com . Consultado el 5 de junio de 2019 .
- ^ Biosimilar etanercept presentado para aprobación en EU GaBI Online - Iniciativa de genéricos y biosimilares (enero de 2015). Consultado el 13 de julio de 2016.
- ^ Reunión del Comité Asesor de Artritis del documento informativo de la FDA el 13 de julio de 2016 . Informe de la FDA AAC. BLA 761042, GP2015, un biosimilar propuesto a Enbrel. Consultado el 13 de julio de 2016.
- ^ "Nueva esperanza para los supervivientes de accidente cerebrovascular y traumatismo craneoencefálico" . Springer Select. 31 de octubre de 2012 . Consultado el 17 de noviembre de 2018 .
- ^ [1] , "Métodos para el tratamiento de lesiones cerebrales que utilizan productos biológicos", publicado el 31 de octubre de 2011
- ^ "EPAR de Benpali" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 2 de abril de 2020 .
- ^ "EPAR Lifmior" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 2 de abril de 2020 .
- ^ "Declaración pública sobre Lifmior: retirada de la autorización de comercialización en la Unión Europea" (PDF) . Consultado el 2 de abril de 2020 .
- ^ "Erelzi EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 2 de abril de 2020 .
- ^ "Nepexto EPAR" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 24 de marzo de 2020 . Consultado el 4 de junio de 2020 .
enlaces externos
- "Etanercept" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.