Un inhibidor del TNF es un fármaco farmacéutico que suprime la respuesta fisiológica al factor de necrosis tumoral (TNF), que forma parte de la respuesta inflamatoria . El TNF participa en trastornos autoinmunitarios e inmunomediados como la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad inflamatoria intestinal , la psoriasis , la hidradenitis supurativa y el asma refractaria , por lo que se pueden utilizar inhibidores del TNF en su tratamiento. Los efectos secundarios importantes de los inhibidores de TNF incluyen linfomas, infecciones (especialmente reactivación de tuberculosis latente ),insuficiencia cardíaca congestiva , enfermedad desmielinizante , síndrome similar al lupus, inducción de autoanticuerpos, reacciones en el lugar de la inyección y efectos secundarios sistémicos. [1]
El mercado mundial de inhibidores de TNF en 2008 fue de $ 13.5 mil millones [2] y $ 22 mil millones en 2009. [3]
Ejemplos de
La inhibición de los efectos del TNF se puede lograr con un anticuerpo monoclonal como infliximab , [4] adalimumab , certolizumab pegol y golimumab , o con una proteína de fusión del receptor circulante como etanercept .
La talidomida y sus derivados lenalidomida y pomalidomida también son activos contra el TNF.
Si bien la mayoría de los inhibidores de TNF clínicamente útiles son anticuerpos monoclonales, algunos son moléculas simples como los derivados de xantina [5] (por ejemplo, pentoxifilina ) [6] y bupropión . [7]
También se ha descubierto inesperadamente que varios alucinógenos agonistas de 5-HT 2A , incluidos (R) - DOI , TCB-2 , LSD y LA-SS-Az, actúan como potentes inhibidores del TNF, siendo el DOI el más activo, mostrando inhibición del TNF en el rango picomolar , un orden de magnitud más potente que su acción como alucinógeno. [8] [9] [10]
Usos médicos
Artritis Reumatoide
El papel del TNF como actor clave en el desarrollo de la artritis reumatoide fue demostrado originalmente por Kollias y sus colegas en estudios de prueba de principio en modelos animales transgénicos. [11] [12]
Se ha demostrado que los niveles de TNF están elevados tanto en el líquido sinovial como en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Esto conduce a una inflamación local a través de la señalización de las células sinoviales para producir metaloproteinasas y colagenasa . [13]
La aplicación clínica de fármacos anti-TNF en la artritis reumatoide fue demostrada por Marc Feldmann y Ravinder N. Maini , quienes ganaron el Premio Lasker 2003 por su trabajo. [14] Los compuestos anti-TNF ayudan a eliminar la actividad anormal de las células B. [15] [16]
Se ha demostrado que la terapia que combina ciertos agentes anti-TNF como etanercept con FAME como el metotrexato es más eficaz para restaurar la calidad de vida de quienes padecen artritis reumatoide que el uso de cualquiera de los fármacos solos. [13]
Enfermedad de la piel
Se están realizando ensayos clínicos sobre la eficacia de estos fármacos en la hidradenitis supurativa . [17]
El Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) ha publicado directrices para el tratamiento de la psoriasis grave utilizando los fármacos anti-TNF etanercept y adalimumab, así como el tratamiento biológico anti-IL12 / 23 ustekinumab . En los casos en los que los tratamientos sistémicos más convencionales como el psoraleno combinado con el tratamiento ultravioleta A ( PUVA ), el metotrexato y la ciclosporina hayan fallado o no se puedan tolerar, se pueden prescribir estos agentes biológicos más nuevos. Infliximab se puede utilizar para tratar la psoriasis en placas grave si los tratamientos antes mencionados fallan o no se pueden tolerar. [18]
Enfermedad gastrointestinal
En 2010, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido emitió directrices para el tratamiento de la enfermedad de Crohn grave con infliximab y adalimumab. [19]
Cáncer
La terapia anti-TNF solo ha mostrado efectos modestos en la terapia del cáncer. El tratamiento del carcinoma de células renales con infliximab resultó en una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertos pacientes. El etanercept se probó para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama y cáncer de ovario que muestran una estabilización prolongada de la enfermedad en ciertas pacientes mediante la regulación a la baja de IL-6 y CCL2 . Por otro lado, la adición de infliximab o etanercept a gemcitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas avanzado no se asoció con diferencias en la eficacia en comparación con placebo. [20]
Efectos secundarios
Cáncer
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Continúa recibiendo informes de un cáncer poco común de glóbulos blancos (conocido como linfoma hepatoesplénico de células T o HSTCL), principalmente en adolescentes y adultos jóvenes que reciben tratamiento para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con bloqueadores del TNF, también como con azatioprina y / o mercaptopurina . [21]
Infecciones oportunistas
Los inhibidores de TNF aumentan el riesgo de que los pacientes padezcan ciertas infecciones oportunistas. La FDA ha advertido sobre el riesgo de infección por dos patógenos bacterianos, Legionella y Listeria . Las personas que toman bloqueadores del TNF tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden conducir a la hospitalización o la muerte debido a ciertos patógenos oportunistas bacterianos, micobacterianos , fúngicos, virales y parasitarios. [22]
Tuberculosis
En pacientes con infección latente por Mycobacterium tuberculosis , puede desarrollarse tuberculosis activa (TB) poco después del inicio del tratamiento con infliximab. [23] Antes de recetar un inhibidor de TNF, los médicos deben evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis latente. Los biológicos de anticuerpos monoclonales anti-TNF infliximab, golimumab, certolizumab y adalimumab, y la proteína de fusión etanercept , que están actualmente aprobados por la FDA para uso humano, tienen advertencias que establecen que los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección de tuberculosis latente y si se detecta, se debe iniciar un tratamiento preventivo antes de iniciar la terapia con estos medicamentos.
Infecciones por hongos
La FDA emitió una advertencia el 4 de septiembre de 2008 de que los pacientes que toman inhibidores del TNF tienen un mayor riesgo de infecciones micóticas oportunistas, como histoplasmosis pulmonar y diseminada, coccidioidomicosis y blastomicosis. Animan a los médicos a considerar la terapia antimicótica empírica en determinadas circunstancias para todos los pacientes en riesgo hasta que se identifique el patógeno. [24] Una revisión reciente mostró que los agentes anti-TNFα se asocian con un mayor riesgo de infección por infecciones fúngicas invasivas endémicas y oportunistas, particularmente cuando se administran al final del curso general del tratamiento de la enfermedad subyacente, y en pacientes jóvenes que reciben citotóxicos o aumentados concomitantes. terapia inmunosupresora. [25]
Esclerosis múltiple
En 1999 se realizó un ensayo de control aleatorizado que probaba un prototipo de inhibidor de TNF-alfa, Lenercept, para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, los pacientes del estudio que recibieron el fármaco tuvieron significativamente más exacerbaciones y exacerbaciones más tempranas de su enfermedad que aquellos que no lo recibieron. [26]
También se han publicado informes de casos que sugieren que los agentes anti-TNF no solo empeoran, sino que causan esclerosis múltiple de nueva aparición en algunos pacientes. Más recientemente, un informe de caso de 2018 describió a un hombre italiano con psoriasis en placas que desarrolló EM después de comenzar con entanercept. Su revisión de la literatura en ese momento identificó otros 34 casos de enfermedad desmielinizante que se desarrollan después del inicio de un fármaco anti-TNF. [27] Por lo tanto, los fármacos anti-TNF están contraindicados en pacientes con EM, y la Academia Estadounidense de Dermatología recomienda evitar su uso en aquellos con un familiar de primer grado con EM. [28]
Varios fármacos anti-TNF se recetan comúnmente por una serie de enfermedades autoinmunes. Se ha informado que algunos de ellos producen una desmielinización del SNC compatible con, y según los conocimientos actuales, indistinguible de la EM estándar. [29] [30]
Se ha informado que varios otros anticuerpos monoclonales como adalimumab , [31] [32] pembrolizumab , [33] nivolumab , [34] e infliximab [35] producen EM artificialmente.
El riesgo de desmielinización asociada a anti-TNF no está asociado con variantes genéticas de esclerosis múltiple. En algunos estudios, hubo diferencias clínicas con la esclerosis múltiple, ya que el 70% de los pacientes con desmielinización inducida por anti-TNF. Los síntomas de la desmielinización no se resuelven con corticosteroides, inmunoglobulina intravenosa o recambio plasmático, y no está claro si las terapias para la EM son eficaces en la desmielinización inducida por anti-TNF. [36]
Agentes anti-TNF en la naturaleza
El TNF o sus efectos son inhibidos por varios compuestos naturales, incluida la curcumina [37] [38] [39] [40] (un compuesto presente en la cúrcuma ) y las catequinas (en el té verde ). El cannabidiol [41] y la Echinacea purpurea también parecen tener propiedades antiinflamatorias a través de la inhibición de la producción de TNF-α, aunque este efecto puede estar mediado por efectos independientes del receptor cannabinoide CB 1 o CB 2 . [42]
Historia
Los primeros experimentos asociaron el TNF con la patogenia de la sepsis bacteriana. Así, los primeros estudios preclínicos que utilizaron anticuerpos policlonales contra TNF-alfa se realizaron en modelos animales de sepsis en 1985 y mostraron que los anticuerpos anti-TNF protegían a los ratones de la sepsis. [43] [44] Sin embargo, los ensayos clínicos posteriores en pacientes con sepsis no mostraron ningún beneficio significativo. No fue hasta 1991 que los estudios en un modelo de ratón transgénico de TNF humano sobreexpresado proporcionaron el fundamento preclínico para un papel causal del TNF en el desarrollo de poliartritis y que los tratamientos anti-TNF podrían ser efectivos contra las artritis humanas. [45] Esto se confirmó más tarde en ensayos clínicos [46] y condujo al desarrollo de las primeras terapias biológicas para la artritis reumatoide.
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