Si bien los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje y la memoria han sido durante mucho tiempo un foco central de la neurociencia , solo en los últimos años la atención se ha centrado en los mecanismos epigenéticos detrás de los cambios dinámicos en la transcripción de genes responsables de la formación y el mantenimiento de la memoria . La regulación de genes epigenéticos a menudo implica el marcado físico (modificación química) del ADN o proteínas asociadas para provocar o permitir cambios duraderos en la actividad genética. Mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y las modificaciones de histonas ( metilación ,acetilación y desacetilación ) juegan un papel importante en el aprendizaje y la memoria. [1]
Metilación del ADN
La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo a un residuo de citosina 5 ' . Esto suele ocurrir en las citosinas que forman parte de un dinucleótido de citosina-guanina ( sitios CpG ). La metilación puede conducir a la activación o represión de la transcripción de genes y está mediada por la actividad de las ADN metiltransferasas (DNMT). DNMT3A y DNMT3B regulan la metilación de novo de los sitios CpG, mientras que DNMT1 mantiene patrones de metilación establecidos. [2] La S-adenosil metionina actúa como donante de metilo. [3]
La hipótesis actual de cómo la metilación del ADN contribuye al almacenamiento de recuerdos es que los cambios dinámicos de metilación del ADN ocurren temporalmente para activar la transcripción de genes que codifican proteínas cuya función es estabilizar la memoria.
DNMT y memoria
Miller y Sweatt demostraron que las ratas entrenadas en un paradigma de condicionamiento del miedo contextual tenían niveles elevados de ARNm para DNMT3a y DNMT3b en el hipocampo . [4] El condicionamiento del miedo es una tarea de memoria asociativa en la que un contexto, como una habitación, se empareja con un estímulo aversivo , como un golpe en el pie; los animales que han aprendido la asociación muestran niveles más altos de comportamiento de congelación cuando se exponen al contexto, incluso en ausencia de la estimulación aversiva. Sin embargo, cuando las ratas fueron tratadas con los inhibidores de DNMT zebularina o 5-aza-2'-desoxicitidina inmediatamente después del condicionamiento del miedo, demostraron un aprendizaje reducido (comportamiento de congelación). Cuando las ratas tratadas se volvieron a entrenar 24 horas después, se desempeñaron tan bien como las ratas no tratadas. Además, se demostró que cuando estos inhibidores de DNMT se administraron 6 horas después del entrenamiento, y las ratas fueron analizadas 24 horas después, las ratas mostraron una memoria de miedo normal, lo que indica que las DNMT están involucradas específicamente en la consolidación de la memoria. [4] Estos hallazgos revelan la importancia de los cambios dinámicos en el estado de metilación en la formación de la memoria.
Feng y col. crearon ratones knock out condicional doble (DKO) para los genes DNMT3a y DNMT1. Se demostró que estos ratones tenían una potenciación a largo plazo (LTP) significativamente debilitada y una depresión a largo plazo (LTD) mucho más fácil de estimular en el hipocampo. Cuando se probó en la tarea de navegación acuática de Morris , que se utiliza para estudiar la memoria espacial dependiente del hipocampo , los ratones DNMT3a / DNMT1 DKO tardaron más en encontrar la plataforma que los ratones de control. Los ratones knock-out simples (SKO) para DNMT3a o DNMT1 funcionaron normalmente. [5] Los ratones DKO tampoco pudieron consolidar la memoria después del condicionamiento del miedo. Dado que los ratones SKO no exhibieron los mismos defectos de aprendizaje y memoria que los ratones DKO, se concluyó que DNMT3a y DNMT1 desempeñan funciones redundantes en la regulación del aprendizaje y la memoria.
Cuando los DNMT se inhiben en la corteza prefrontal , se deteriora el recuerdo de los recuerdos existentes, pero no la formación de nuevos. Esto indica que la metilación del ADN puede ser específica de un circuito cuando se trata de regular la formación y mantenimiento de recuerdos. [6]
Objetivos de metilación del ADN
Se demostró que el gen supresor de la memoria, la proteína fosfatasa 1 ( PP1 ), tenía un aumento de la metilación de la isla CpG después del condicionamiento de miedo contextual. Esto correspondió a niveles reducidos de ARNm de PP1 en el hipocampo de las ratas entrenadas. Cuando se inhibieron las DNMT, ya no se observó un aumento de la metilación en el gen PP1 . [4] Estos datos sugieren que durante la consolidación de la memoria en las tareas de aprendizaje asociativo, la metilación de CpG se usa para inhibir la expresión de PP1 , un gen que inhibe negativamente la formación de la memoria.
Desmetilación y memoria
Si bien la metilación del ADN es necesaria para inhibir los genes implicados en la supresión de la memoria , la desmetilación del ADN es importante para activar genes cuya expresión se correlaciona positivamente con la formación de la memoria. Sweatt y Miller también demostraron que el gen reelina , que participa en la inducción de potenciación a largo plazo, tenía un perfil de metilación reducido y un ARNm de reelina aumentado en ratas condicionadas por miedo frente a ratas de control. También se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), otro gen importante en la plasticidad neuronal, ha reducido la metilación y ha aumentado la transcripción en animales que han experimentado el aprendizaje. [7] Si bien estos estudios se han relacionado con el hipocampo , la evidencia reciente también ha demostrado una mayor desmetilación de reelina y BDNF en la corteza prefrontal medial (mPFC), un área involucrada en la cognición y la emoción. [8]
El mecanismo detrás de esta respuesta de desmetilación dependiente de la experiencia no se entendía completamente anteriormente, con algunas pruebas que muestran que las DNMT pueden estar involucradas en la desmetilación. [7] También se sugirió que los miembros de la familia de reparación de daños en el ADN GADD45 pueden contribuir a este proceso de desmetilación. [2] [3] Sin embargo, más recientemente, las vías ilustradas en la Figura siguiente, titulada "Desmetilación de 5-metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal", especialmente la vía dependiente de TET , se han confirmado como vías de desmetilación del ADN. [9] También se ha indicado recientemente un papel para GADD45, ya que GADD45 interactúa físicamente con timina-ADN glicosilasa (TDG) y GADD45 puede promover la actividad de TDG en su (s) papel (s) durante la conversión de 5mC en citosina. [9]
Proteínas de dominio de unión a metilo (MBD)
Se ha demostrado que los ratones que tienen alteraciones genéticas para la proteína de unión a CpG 2 (MeCP2) tienen problemas significativos en el hipocampo # Papel en la memoria dependiente de la memoria y tienen alteración de la LTP del hipocampo. [2]
Trastornos de la metilación y del aprendizaje y la memoria
Los cambios en la expresión de genes asociados con el trastorno de estrés postraumático (TEPT), que se caracteriza por una extinción alterada de la memoria traumática, pueden estar mediados por la metilación del ADN. [10] En esquizofrénicos , se ha demostrado que la reelina está regulada a la baja a través del aumento de la metilación del ADN en las regiones promotoras de las interneuronas GABAérgicas . También se ha demostrado que DNMT1 está regulado al alza en estas células. [10]
Metilación de histonas
La metilación de histonas puede aumentar o disminuir la transcripción de genes dependiendo de qué histona se modifica, el aminoácido que se modifica y el número de grupos metilo añadidos. [11] En el caso de la metilación de lisina , existen tres tipos de modificaciones: lisinas monometiladas, dimetiladas o trimetiladas. La di- o trimetilación de histona H3 en lisina 9 (H3K9) se ha asociado con regiones transcripcionalmente silenciosas, mientras que la di- o trimetilación de histona H3 en lisina 4 (H3K4) está asociada con genes transcripcionalmente activos. [12]
Histona 3 Lisina 4 Trimetilación y formación de memoria
El hipocampo es una región cerebral importante en la formación de la memoria. La trimetilación de H3K4 está asociada con la transcripción activa. En experimentos de condicionamiento del miedo contextual en ratas, se encontró que los niveles de trimetilación de H3K4 aumentan en el hipocampo después del condicionamiento del miedo. [13] En estos experimentos de Gupta et al., Se estableció una conexión entre los cambios en la metilación de histonas y la expresión génica activa durante la consolidación de memorias asociativas. [13] En este mismo estudio, también se encontró que estas metilaciones de histonas eran reversibles, ya que los niveles de trimetilación de H3K4 volvieron a los niveles basales después de un período de 24 horas. Esto indicó que se estaba produciendo una desmetilación activa después de la consolidación de la memoria . Para explorar más a fondo el papel de las metiltransferasas en la formación de la memoria a largo plazo, este estudio aplicó las mismas pruebas de condicionamiento del miedo en ratas deficientes en Mll , una metiltransferasa específica de H3K4. Las ratas con un gen Mll +/- mutante heterocigoto mostraron una reducción significativa en su capacidad para formar recuerdos a largo plazo en comparación con las ratas normales con un gen Mll intacto. Por lo tanto, las metiltransferasas H3K4, como Mll, deben tener un papel esencial en la formación de la memoria a largo plazo en el hipocampo. [13]
El cambio en el estado de metilación de las histonas en la ubicación de promotores de genes específicos, a diferencia de solo en todo el genoma, también está involucrado en la formación de la memoria. [13] Los genes Zif268 y BDNF son fundamentales para la consolidación de la memoria. [14] La trimetilación de H3K4 aumenta alrededor de los promotores Zif268 y BDNF después del condicionamiento contextual del miedo, cuando estos genes son transcripcionalmente activos. Esto demuestra que en el momento de la consolidación de la memoria, la transcripción de genes de formación de memoria como Zif268 y bdnf está regulada por la metilación de histonas. [13]
Histona 3 Lisina 9 Dimetilación y formación de memoria
La dimetilación de la lisina 9 de la histona H3 está asociada con el silenciamiento transcripcional . [12] El complejo de proteína similar a G9a / G9a (GLP) es una metiltransferasa específica para producir esta modificación. [15] Un estudio examinó el papel del silenciamiento transcripcional mediado por G9a / GLP en el hipocampo y la corteza entorrinal (CE) durante la consolidación de la memoria. Se encontró que la inhibición de G9a / GLP en la CE, pero no en el hipocampo, da como resultado una mejora de la formación de la memoria a largo plazo. [16] Además, la inhibición de G9a / GLP en la corteza entorrinal alteró la dimetilación de la histona H3 lisina 9 en el área 1 de Cornu Ammonis del hipocampo, lo que sugiere la importancia de este complejo en la mediación de la conectividad entre estas dos regiones cerebrales. Por lo tanto, el complejo G9a / GLP juega un papel importante en la metilación de histonas y la formación de memoria a largo plazo en el hipocampo y la CE. [dieciséis]
Metilación de histonas y otras modificaciones epigenéticas
Las marcas de metilación de histonas también se correlacionan con otras modificaciones epigenéticas, como la desacetilación de histonas y la metilación del ADN, en el contexto del aprendizaje y la memoria. La desacetilación reducida de histonas se correlaciona con un aumento en la dimetilación de H3K9, una modificación asociada con el silenciamiento transcripcional. [13] Por lo tanto, se pueden aplicar inhibidores de histona desacetilasa para aumentar la acetilación de histonas y suprimir la dimetilación de H3K9, aumentando así la transcripción de genes. En el caso de la metilación del ADN, se encontró que los aumentos en la trimetilación de H3K4 se correlacionan con la metilación alterada del ADN de los sitios CpG en el promotor de Zif268 , un gen involucrado en la formación de la memoria, después del condicionamiento del miedo. Gupta y col. mostró que la metilación del ADN en el promotor Zif268 aumentó después del condicionamiento del miedo, lo que se correlacionó con un aumento en la expresión del gen Zif268. [13] Este hallazgo fue sorprendente, ya que anteriormente se pensaba que la metilación del ADN producía un silenciamiento transcripcional. [13]
Acetilación de histonas
La acetilación implica la sustitución de un hidrógeno por un grupo acetilo . En un contexto biológico, la acetilación se asocia con mayor frecuencia con la modificación de proteínas, específicamente histonas . La reacción de acetilación suele ser catalizada por enzimas que contienen actividad histona acetiltransferasa (HAT).
Histonas acetiltransferasas (HAT)
Los HAT son enzimas responsables de la acetilación de aminoácidos. Los HAT se acetilan convirtiendo el grupo de aminoácidos del lado lisina con la adición de un grupo acetilo de una molécula de acetil CoA , creando acetil lisina . Las enzimas HAT se asocian con mayor frecuencia con las proteínas histonas y funcionan para regular la interacción entre las histonas y el ADN que las envuelve. Los HAT no solo se limitan a la acetilación de histonas, sino que también pueden acetilar muchas otras proteínas implicadas en la manipulación de la expresión génica, como la de los factores de transcripción y las proteínas receptoras.
Remodelación de cromatina
La acetilación es uno de los principales mecanismos implicados en el proceso de remodelación de la cromatina . La remodelación de la cromatina afecta la regulación de la expresión génica al alterar la relación entre los nucleosomas y el ADN. La acetilación de histonas elimina la carga positiva, lo que reduce el nivel de interacción entre la histona anteriormente cargada positivamente y los grupos fosfato cargados negativamente del ADN envuelto alrededor del complejo de nucleosoma. Esta alteración en las cargas provoca una relajación del ADN del nucleosoma, se ve que esta sección relajada tiene niveles más altos de expresión génica que las regiones no acetiladas.
Acetilación como marcador epigenético
Los patrones de acetilación de histonas han sido útiles como fuente de información epigenética debido a su capacidad para reflejar cambios en las tasas de transcripción y el mantenimiento de patrones de expresión génica. Este código de acetilación se puede leer y proporcionar información generosa para el estudio de patrones de herencia de cambios epigenéticos como el aprendizaje, la memoria y los estados de enfermedad.
La acetilación como mecanismo de aprendizaje y memoria
El papel de los mecanismos epigenéticos y la remodelación de la cromatina se ha implicado tanto en la plasticidad sináptica como en la expresión génica neuronal. Los estudios con inhibidores del complejo de histona deactilasa como SAHA , tolueno , garcinol, tricostatina A y butirato de sodio han demostrado que la acetilación es importante para la plasticidad sináptica del cerebro; al inhibir los complejos de deactilasa, las tasas de acetilación total en el cerebro aumentaron, lo que condujo a mayores tasas de transcripción y una mayor consolidación de la memoria. [17] [18] Mediante el uso de varios ensayos de aprendizaje como la prueba de laberinto de agua de Morris y ensayos de condicionamiento del miedo junto con fármacos que influyen en la acetilación, se demostró que los patrones de acetilación en el hipocampo son parte integral de la asociación de la memoria y el comportamiento de aprendizaje. [19] Los estudios con varios inhibidores de HDAC y el desarrollo neuronal han mostrado un mayor aprendizaje y memoria, como resultado de un mayor estado de acetilación. Por el contrario, los estudios realizados con inhibidores de HAT produjeron un deterioro de la consolidación de la memoria y una disminución general del aprendizaje. [20]
Cascada ERK / MAPK
Los estudios han demostrado que la cascada ERK / MAPK es importante para la regulación de la acetilación de la lisina en la corteza insular del cerebro (una parte del cerebro implicada en la formación de las memorias gustativas ). La activación de la cascada ERK / MAPK se observó en ratones después de la introducción de un nuevo sabor, se demostró que la cascada es necesaria para que se forme la memoria del sabor. El mecanismo propuesto para el funcionamiento de esta cascada es que MAPK regula la acetilación de histonas y la posterior remodelación de la cromatina mediante efectores posteriores, como la proteína de unión a CREB (que tiene actividad HAT). [21] [22] [23] Al observar las tasas de acetilación en la corteza insular, los investigadores pudieron determinar qué patrones de acetilación se debían a la actividad desacetilasa o acetilasa y cuáles eran el resultado de la actividad lisina acetiltransferasa. [22]
La potenciación a largo plazo
La potenciación a largo plazo (LTP) es la mejora de la intensidad de la señal entre las neuronas. LTP es la base de la plasticidad sináptica y juega un papel fundamental en la formación de la memoria. La LTP depende de la actividad de los receptores de NMDA en el cerebro y se ha demostrado que la actividad de NMDA influye en la acetilación. Cuando se activan los receptores NMDA, provocan una entrada de calcio en la célula que a su vez activa varias vías de señal que finalmente activan la vía ERK que luego modula factores de transcripción como CREB . Luego, CREB recluta un HAT para ayudar a crear y estabilizar la formación a largo plazo de la memoria, a menudo a través de la autoperpetuación de histonas acetiladas. Los estudios realizados sobre la acetilación de la histona H3 en la región CA1 del hipocampo muestran que la activación de los receptores NMDA aumentó la acetilación de H3 y, a la inversa, la inhibición de la vía ERK en la región CA1 resultó en una disminución de la acetilación de H3. [23] En resumen:
- La activación de NMDA-R aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de histona H3
- La memoria requiere una función NMDA-R adecuada
- El acondicionamiento de la memoria aumenta la fosforilación de ERK y la acetilación de la histona H3
- ERK está regulado por fosforilación
- La acetilación de la histona H3 está regulada por ERK
- La histona H4 no está regulada por ERK
- Los inhibidores de HDAC mejoran la LTP, esto depende de la tasa de transcripción
- Los inhibidores de HDAC no afectan al NMDA-R
Desacetilación de histonas
El papel de los HDAC en CREB: activación transcripcional dependiente de CBP
Las histonas desacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo (-COCH3) de las histonas, alterando las estructuras de la cromatina y disminuyendo la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN, lo que reduce la transcripción de genes. Se ha demostrado que las HDAC desempeñan un papel en el aprendizaje y la memoria a través de su regulación en la vía CREB-CBP .
Los estudios concluyen que los inhibidores de HDAC como la tricostatina A (TSA) aumentan la acetilación de histonas y mejoran la plasticidad sináptica y la memoria a largo plazo (Figura 1A). CREB , una proteína de unión a elementos de respuesta de cAMP y activador transcripcional, se une a CBP formando el complejo CREB: CBP. Este complejo activa genes implicados en la formación sináptica y la memoria a largo plazo. (Fig 1B) Los tratamientos con TSA en la región CA1 del hipocampo de ratones aumentaron los niveles de acetilación y aumentaron la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo involucrado en el aprendizaje y la memoria (Fig 1B). ). Sin embargo, los tratamientos con TSA en mutantes de CBP que carecen de dominios KIX no afectaron a la LTP en ratones (Fig. 1D). El dominio KIX permite la interacción entre CREB y CBP, por lo que eliminar esta región interrumpe la formación del complejo CREB: CBP. Los knock-outs de CREB produjeron resultados similares a los de los ratones CBP mutantes (Fig. 1C). Por lo tanto, la inhibición de HDAC y la asociación CREB: CBP son necesarias para el desarrollo de la memoria. Los tratamientos con TSA mostraron un aumento de los niveles de expresión de los genes Nr4a1 y Nra2 , mientras que otros genes regulados por CREB no se vieron afectados. Los inhibidores de HDAC mejoran la memoria mediante la activación de genes específicos regulados por el complejo CREB: CBP. [24]
HDAC2
El papel de las HDAC individuales en el aprendizaje y la memoria no se comprende bien, pero se ha demostrado que HDAC2 regula negativamente la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. [19]
La sobreexpresión (OE) de HDAC1 y HDAC2 en ratones dio como resultado una disminución de los niveles de lisinas acetiladas. Después de exponer a estos ratones a experimentos de condicionamiento del miedo dependientes del contexto y del tono, los ratones HDAC1 OE no cambiaron, pero los ratones HDAC2 OE mostraron una disminución en el comportamiento de congelación, lo que sugiere un deterioro en la formación de la memoria. Por otro lado, los ratones con knockouts de HDAC2 (KO) ilustraron niveles de congelación aumentados en comparación con los ratones de tipo salvaje (WT), mientras que HDAC1 mostró comportamientos de congelación similares a los de WT. En resumen, Guan et al. [19] han demostrado que:
- HDAC2, no HDAC1, regula la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica . La sobreexpresión de HDAC2 disminuye la densidad de la columna en las neuronas piramidales CA1 y las células granulares de la circunvolución dentada , pero HDAC2 KO muestra un aumento en la densidad de la columna.
- No se observó potenciación a largo plazo en las neuronas CA1 en ratones HDAC2 OE, pero se indujo fácilmente en ratones HDAC2 KO. La LTP no se alteró entre los ratones HDAC1 KO y OE.
- HDAC2 suprime la expresión de genes neuronales. HDAC2 interactuó más que HDAC1 con promotores específicos de formación de memoria como Bdnf , Egr1 , Fos y GLUR1 .
- CoREST , un correpresor, se asocia con HDAC2, no con HDAC1.
- SAHA , un inhibidor de HDAC, aumentó la congelación de ratones HDAC2 OE en experimentos dependientes del tono y el miedo contextual, pero no afectó a los ratones HDAC2 KO, lo que sugiere que HDAC2 es el principal objetivo de SAHA
HDAC3
HDAC3 también es un regulador negativo de la formación de potenciación a largo plazo. McQuown y col. [25] han demostrado que:
- Los KO de HDAC3 en el hipocampo dorsal dieron como resultado una memoria mejorada durante las pruebas de ubicación de objetos (OLM).
- RGFP136 , inhibidor de HDAC3, mejora la LTP para el reconocimiento y la ubicación de objetos
- RGFP136 mejora LTP a través del mecanismo dependiente de CBP
- Deleciones HDAC3 mostraron un aumento de NR4A2 y c-Fos expresión
- HDAC3 interactúa con NCoR [ ¿cuál? ] y HDAC4 para desempeñar su papel en la formación de la memoria.
Papel de las HDAC en los trastornos del SNC
La investigación ha demostrado que las HDAC y HAT desempeñan un papel crucial en los trastornos del sistema nervioso central (SNC) como el síndrome de Rett . [26] El síndrome de Rubinstein-Tabyi causa retraso mental a través de posibles mutaciones en la proteína de unión a CREB y p300 . Sin embargo, la mejora de la expresión de genes dependientes de CREB o la inhibición de la actividad de HDAC restaura parcialmente la pérdida de LTP y mejora los déficits tardíos de LTP. El inhibidor de HDAC como TSA puede proporcionar una posible terapia para el síndrome de Rubinstein-Tabyi. Otros trastornos por déficit de memoria que pueden involucrar inhibidores de HDAC como terapia potencial son:
- Ataxia de Friedreich
- Atrofia muscular en la columna
- La esclerosis lateral amiotrófica
- Atrofia muscular espinal y bulbar
- enfermedad de Huntington
- Ataxias espinocerebelosas
- Atrofia dentatorubropallidoluysiana
- Enfermedad de Alzheimer
- Enfermedad de Niemann Pick tipo C
Roles de ROS y OGG1 en la memoria y el aprendizaje
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/07/Initiation_of_DNA_demethylation_at_a_CpG_site.svg/400px-Initiation_of_DNA_demethylation_at_a_CpG_site.svg.png)
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3a/Demethylation_of_5-methylcytosine.svg/400px-Demethylation_of_5-methylcytosine.svg.png)
Según lo revisado por Massaad y Klann en 2011 [29] y por Beckhauser et al. en 2016, [30] las especies reactivas de oxígeno (ROS) son necesarias para las funciones normales de aprendizaje y memoria.
Uno de los productos de oxidación del ADN más frecuentes de ROS es la 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG). La eliminación de las bases oxidadas en el ADN generalmente ocurre en cuestión de minutos, con una vida media de 11 minutos para el 8-OHdG. [31] Los niveles en estado estacionario de daños en el ADN endógeno representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Los 8-OHdG se encuentran entre los daños más frecuentes en el ADN presentes en el estado estacionario, con aproximadamente 2400 nucleótidos dañados por 8-OHdG en la célula de mamífero promedio. [32] El nivel de 8-OHdG en estado estacionario en el cerebro es similar al de otros tejidos. [33]
La aparición de 8-OHdG en neuronas parece tener un papel en la memoria y el aprendizaje. La ADN glicosilasa oxoguanina glicosilasa (OGG1) es la principal enzima responsable de la escisión de 8-OHdG en la reparación por escisión de bases . Sin embargo, OGG1, que se dirige y se asocia con 8-OHdG, también tiene un papel en el comportamiento adaptativo, lo que implica un papel fisiológicamente relevante para 8-OHdG combinado con OGG1 en la cognición en el cerebro adulto. [34] [35] En particular, los ratones heterocigotos OGG1 +/-, con aproximadamente la mitad del nivel de proteína de OGG1, exhiben un rendimiento de aprendizaje más pobre en el laberinto de Barnes en comparación con los animales de tipo salvaje. [36]
En las células somáticas adultas, como las neuronas, la metilación del ADN ocurre típicamente en el contexto de dinucleótidos CpG ( sitios CpG ), formando 5-metilcitosina (5mC). [27] Por lo tanto, un sitio CpG puede metilarse para formar 5mCpG. La presencia de 5mC en los sitios CpG en los promotores de genes se considera ampliamente como una marca epigenética que actúa para suprimir la transcripción. [37] Si la guanina en el sitio de 5mCpG es atacada por ROS, lo que lleva a la formación de 8-OHdG, OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin la escisión inmediata de 8-OHdG. Cuando OGG1 está presente en un sitio de 5mCp-8-OHdG, recluta TET1 a la lesión de 8-OHdG y TET1 oxida los 5mC adyacentes a 8-OHdG. Esto hace que los 5mC entren en la ruta de desmetilación del ADN (consulte la Figura titulada "Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG"). [27] Esta vía se inicia mediante la formación de 5-hidroximetilcitosina , que puede permanecer en el ADN, o puede haber más reacciones oxidativas seguidas de reparación por escisión de bases, para devolver el nucleósido en esa posición a la citosina (ver Figura "Desmetilación de 5 -Metilcitosina (5mC) en el ADN neuronal ").
El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones y la frecuencia media de sitios CpG en el genoma es de aproximadamente 1 por cada cien pares de bases. [38] Se puede aplicar una situación de aprendizaje intenso a las ratas, lo que se conoce como condicionamiento contextual del miedo . [39] Esto puede resultar en un recuerdo atemorizante de por vida después de un solo evento de entrenamiento. [39] Si bien la memoria a largo plazo de este evento parece almacenarse primero en el hipocampo, este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. [39] Gran parte del almacenamiento a largo plazo de la memoria contextual que condiciona el miedo parece tener lugar en la corteza cingulada anterior. [40] (Ver la Figura que muestra áreas identificadas del cerebro humano que están involucradas en la formación de la memoria y también esta referencia [41] .) Cuando se aplica el condicionamiento del miedo contextual a una rata, más de 5,000 regiones metiladas diferencialmente (DMR) (de 500 nucleótidos cada uno) ocurren en el genoma neural del hipocampo de rata tanto una hora como 24 horas después del acondicionamiento en el hipocampo. [42] Esto hace que unos 500 genes se regulen al alza (a menudo debido a la hipometilación de los sitios CpG) y que unos 1.000 genes se regulen negativamente (a menudo debido a la formación de 5mC recién formada en los sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para formar este primer recuerdo transitorio de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata. [42] Cuando se aplica un condicionamiento de miedo contextual similar a un ratón, una hora después del condicionamiento de miedo contextual había 675 genes desmetilados y 613 genes hipermetilados en la región del hipocampo del cerebro del ratón. [43] Estos cambios fueron transitorios en las neuronas del hipocampo, y casi ninguno estuvo presente después de cuatro semanas. Sin embargo, en ratones sometidos a condicionamiento de miedo condicional, después de cuatro semanas había más de 1.000 genes metilados diferencialmente y más de 1.000 genes expresados diferencialmente en la corteza cingulada anterior, [43] donde los recuerdos a largo plazo se almacenan en el cerebro del ratón. [40]
Referencias
- ^ Rumbaugh G, Miller CA (2011). "Cambios epigenéticos en el cerebro: medición de modificaciones de histonas globales". Enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal . Métodos en Biología Molecular. 670 . págs. 263–74. doi : 10.1007 / 978-1-60761-744-0_18 . ISBN 978-1-60761-743-3. PMC 3235043 . PMID 20967596 .
- ^ a b c Bali P, Im HI, Kenny PJ (junio de 2011). "Metilación, memoria y adicción" . Epigenética . 6 (6): 671–4. doi : 10.4161 / epi.6.6.15905 . PMC 3142366 . PMID 21586900 .
- ^ a b Lubin FD (2011). "Mecanismos epigenéticos: contribuyentes críticos para la formación de la memoria a largo plazo". El neurocientífico . 71 (6): 616–632. doi : 10.1177 / 1073858410386967 . PMID 21460188 .
- ^ a b c Miller CA, Sweatt JD (marzo de 2007). "La modificación covalente del ADN regula la formación de la memoria". Neurona . 53 (6): 857–69. doi : 10.1016 / j.neuron.2007.02.022 . PMID 17359920 .
- ^ Feng J, Zhou Y, Campbell SL, Le T, Li E, Sweatt JD, et al. (Abril de 2010). "Dnmt1 y Dnmt3a mantienen la metilación del ADN y regulan la función sináptica en neuronas adultas del prosencéfalo" . Neurociencia de la naturaleza . 13 (4): 423–30. doi : 10.1038 / nn.2514 . PMC 3060772 . PMID 20228804 .
- ^ Day JJ, Sweatt JD (junio de 2011). "Mecanismos epigenéticos en la cognición" . Neurona . 70 (5): 813-29. doi : 10.1016 / j.neuron.2011.05.019 . PMC 3118503 . PMID 21658577 .
- ^ a b Day JJ, Sweatt JD (noviembre de 2010). "Metilación del ADN y formación de la memoria" . Neurociencia de la naturaleza . 13 (11): 1319–23. doi : 10.1038 / nn.2666 . PMC 3130618 . PMID 20975755 .
- ^ Sui L, Wang Y, Ju LH, Chen M (mayo de 2012). "Regulación epigenética de la reelina y genes del factor neurotrófico derivado del cerebro en la potenciación a largo plazo en la corteza prefrontal medial de rata". Neurobiología del aprendizaje y la memoria . 97 (4): 425–40. doi : 10.1016 / j.nlm.2012.03.007 . PMID 22469747 .
- ^ a b Bayraktar G, Kreutz MR (2018). "El papel de la desmetilación del ADN dependiente de la actividad en el cerebro adulto y en los trastornos neurológicos" . Fronteras en neurociencia molecular . 11 : 169. doi : 10.3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .
- ^ a b Lockett GA, Wilkes F, Maleszka R (octubre de 2010). "Plasticidad cerebral, memoria y trastornos neurológicos: una perspectiva epigenética". NeuroReport . 21 (14): 909-13. doi : 10.1097 / wnr.0b013e32833e9288 . PMID 20717061 .
- ^ Berger SL (mayo de 2007). "El complejo lenguaje de la regulación de la cromatina durante la transcripción". Naturaleza . 447 (7143): 407–12. Código bibliográfico : 2007Natur.447..407B . doi : 10.1038 / nature05915 . PMID 17522673 .
- ^ a b Sims RJ, Nishioka K, Reinberg D (noviembre de 2003). "Metilación de lisina de histona: una firma para la función de la cromatina". Tendencias en Genética . 19 (11): 629–39. doi : 10.1016 / j.tig.2003.09.007 . PMID 14585615 .
- ^ a b c d e f g h Gupta S, Kim SY, Artis S, Molfese DL, Schumacher A, Sweatt JD, et al. (Marzo de 2010). "La metilación de histonas regula la formación de la memoria" . La Revista de Neurociencia . 30 (10): 3589–99. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3732-09.2010 . PMC 2859898 . PMID 20219993 .
- ^ Bramham CR (2007). "Control de la consolidación sináptica en la circunvolución dentada: mecanismos, funciones e implicaciones terapéuticas". Progresos en la investigación del cerebro . 163 : 453–71. doi : 10.1016 / s0079-6123 (07) 63025-8 . ISBN 9780444530158. PMID 17765733 .
- ^ Vermeulen M, Mulder KW, Denissov S, Pijnappel WW, van Schaik FM, Varier RA, et al. (Octubre de 2007). "Anclaje selectivo de TFIID a nucleosomas por trimetilación de histona H3 lisina 4". Celular . 131 (1): 58–69. doi : 10.1016 / j.cell.2007.08.016 . PMID 17884155 .
- ^ a b Gupta-Agarwal S, Franklin AV, Deramus T, Wheelock M, Davis RL, McMahon LL, Lubin FD (abril de 2012). "La actividad del complejo G9a / GLP histona lisina dimetiltransferasa en el hipocampo y la corteza entorrinal es necesaria para la activación génica y el silenciamiento durante la consolidación de la memoria" . La Revista de Neurociencia . 32 (16): 5440–53. doi : 10.1523 / jneurosci.0147-12.2012 . PMC 3332335 . PMID 22514307 .
- ^ Zhao Z, Fan L, Fortress AM, Boulware MI, Frick KM (febrero de 2012). "La acetilación de histonas del hipocampo regula el reconocimiento de objetos y la mejora inducida por estradiol del reconocimiento de objetos" . La Revista de Neurociencia . 32 (7): 2344–51. doi : 10.1523 / jneurosci.5819-11.2012 . PMC 3401048 . PMID 22396409 .
- ^ Huerta-Rivas A, López-Rubalcava C, Sánchez-Serrano SL, Valdez-Tapia M, Lamas M, Cruz SL (julio de 2012). "El tolueno afecta el aprendizaje y la memoria, tiene efectos antinociceptivos y modifica la acetilación de histonas en la circunvolución dentada de ratas adolescentes y adultas". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 102 (1): 48–57. doi : 10.1016 / j.pbb.2012.03.018 . PMID 22497993 .
- ^ a b c Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, et al. (Mayo de 2009). "HDAC2 regula negativamente la formación de memoria y la plasticidad sináptica" (PDF) . Naturaleza . 459 (7243): 55–60. Código Bibliográfico : 2009Natur.459 ... 55G . doi : 10.1038 / nature07925 . PMC 3498958 . PMID 19424149 .
- ^ Stafford JM, Raybuck JD, Ryabinin AE, Lattal KM (julio de 2012). "El aumento de la acetilación de histonas en la red hipocampo-infralímbica mejora la extinción del miedo" . Psiquiatría biológica . 72 (1): 25–33. doi : 10.1016 / j.biopsych.2011.12.012 . PMC 3352991 . PMID 22290116 .
- ^ Bousiges O, Vasconcelos AP, Neidl R, Cosquer B, Herbeaux K, Panteleeva I, et al. (Diciembre de 2010). "La consolidación de la memoria espacial está asociada con la inducción de varios niveles de expresión de lisina-acetiltransferasa (histona acetiltransferasa) y eventos transcripcionales dependientes de acetilación de H2B / H4 en el hipocampo de rata" . Neuropsicofarmacología . 35 (13): 2521–37. doi : 10.1038 / npp.2010.117 . PMC 3055563 . PMID 20811339 .
- ^ a b Swank MW, Sweatt JD (mayo de 2001). "Aumento de la actividad histona acetiltransferasa y lisina acetiltransferasa y activación bifásica de la cascada ERK / RSK en la corteza insular durante el aprendizaje del gusto novedoso" . La Revista de Neurociencia . 21 (10): 3383–91. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.21-10-03383.2001 . PMC 6762472 . PMID 11331368 .
- ^ a b Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD (septiembre de 2004). "Regulación de la acetilación de histonas durante la formación de la memoria en el hipocampo" . La revista de química biológica . 279 (39): 40545–59. doi : 10.1074 / jbc.m402229200 . PMID 15273246 .
- ^ a b Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, et al. (Junio de 2007). "Los inhibidores de histona desacetilasa mejoran la memoria y la plasticidad sináptica a través de CREB: activación transcripcional dependiente de CBP" . La Revista de Neurociencia . 27 (23): 6128–40. doi : 10.1523 / jneurosci.0296-07.2007 . PMC 2925045 . PMID 17553985 .
- ^ McQuown SC, Barrett RM, Matheos DP, Post RJ, Rogge GA, Alenghat T, et al. (Enero de 2011). "HDAC3 es un regulador negativo crítico de la formación de memoria a largo plazo" . La Revista de Neurociencia . 31 (2): 764–74. doi : 10.1523 / jneurosci.5052-10.2011 . PMC 3160172 . PMID 21228185 .
- ^ Kazantsev AG, Thompson LM (octubre de 2008). "Aplicación terapéutica de inhibidores de histona desacetilasa para trastornos del sistema nervioso central". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 7 (10): 854–68. doi : 10.1038 / nrd2681 . PMID 18827828 .
- ^ a b c Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, et al. (Septiembre de 2016). "OGG1 es esencial en la desmetilación del ADN inducida por estrés oxidativo". Señalización celular . 28 (9): 1163–71. doi : 10.1016 / j.cellsig.2016.05.021 . PMID 27251462 .
- ^ Bayraktar G, Kreutz MR (2018). "El papel de la desmetilación del ADN dependiente de la actividad en el cerebro adulto y en los trastornos neurológicos" . Fronteras en neurociencia molecular . 11 : 169. doi : 10.3389 / fnmol.2018.00169 . PMC 5975432 . PMID 29875631 .
- ^ Massaad CA, Klann E (mayo de 2011). "Especies reactivas de oxígeno en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria" . Antioxidantes y señalización redox . 14 (10): 2013–54. doi : 10.1089 / ars.2010.3208 . PMC 3078504 . PMID 20649473 .
- ^ Beckhauser TF, Francis-Oliveira J, De Pasquale R (2016). "Especies reactivas de oxígeno: efectos fisiológicos y fisiopatológicos sobre la plasticidad sináptica" . Revista de neurociencia experimental . 10 (Supl. 1): 23–48. doi : 10.4137 / JEN.S39887 . PMC 5012454 . PMID 27625575 .
- ^ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, et al. (Mayo de 2001). "Una evaluación confiable de los niveles de 8-oxo-2-desoxiguanosina en el ADN nuclear y mitocondrial utilizando el método del yoduro de sodio para aislar el ADN" . Investigación de ácidos nucleicos . 29 (10): 2117-26. doi : 10.1093 / nar / 29.10.2117 . PMC 55450 . PMID 11353081 .
- ^ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB (marzo de 2011). "Aductos de ADN endógenos versus exógenos: su papel en la carcinogénesis, epidemiología y evaluación de riesgos" . Ciencias Toxicológicas . 120 Supl. 1: S130-45. doi : 10.1093 / toxsci / kfq371 . PMC 3043087 . PMID 21163908 .
- ^ Russo MT, De Luca G, Degan P, Parlanti E, Dogliotti E, Barnes DE, et al. (Julio de 2004). "Acumulación de la lesión de base oxidativa 8-hidroxiguanina en el ADN de ratones propensos a tumores defectuosos en las glicosilasas de ADN Myh y Ogg1" . Investigación del cáncer . 64 (13): 4411–4. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0355 . PMID 15231648 .
- ^ Marshall P, Bredy TW (2016). "Neuroepigenética cognitiva: ¿la próxima evolución en nuestra comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen al aprendizaje y la memoria?" . NPJ Ciencia del Aprendizaje . 1 : 16014. Código Bibliográfico : 2016npjSL ... 116014M . doi : 10.1038 / npjscilearn.2016.14 . PMC 4977095 . PMID 27512601 .
- ^ Bjørge MD, Hildrestrand GA, Scheffler K, Suganthan R, Rolseth V, Kuśnierczyk A, et al. (Diciembre de 2015). "Las acciones sinérgicas de las glicosilasas de ADN Ogg1 y Mutyh modulan el comportamiento similar a la ansiedad en ratones" (PDF) . Informes de celda . 13 (12): 2671–8. doi : 10.1016 / j.celrep.2015.12.001 . PMID 26711335 .
- ^ Hofer T, Duale N, Muusse M, Eide DM, Dahl H, Boix F y col. (Mayo de 2018). "Restauración del rendimiento cognitivo en ratones portadores de un alelo deficiente de 8-oxoguanina ADN glicosilasa por irradiación de rayos X". Investigación de neurotoxicidad . 33 (4): 824–836. doi : 10.1007 / s12640-017-9833-7 . PMID 29101721 .
- ^ Keifer J (febrero de 2017). "Primetime for Learning Genes" . Genes . 8 (2): 69. doi : 10.3390 / genes8020069 . PMC 5333058 . PMID 28208656 .
- ^ Lövkvist C, Dodd IB, Sneppen K, Haerter JO (junio de 2016). "La metilación del ADN en los epigenomas humanos depende de la topología local de los sitios CpG" . Investigación de ácidos nucleicos . 44 (11): 5123–32. doi : 10.1093 / nar / gkw124 . PMC 4914085 . PMID 26932361 .
- ^ a b c Kim JJ, Jung MW (2006). "Circuitos neuronales y mecanismos implicados en el condicionamiento del miedo pavloviano: una revisión crítica" . Revisiones de neurociencia y bioconducta . 30 (2): 188–202. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2005.06.005 . PMC 4342048 . PMID 16120461 .
- ^ a b Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ (mayo de 2004). "La participación de la corteza cingulada anterior en la memoria de miedo contextual remota". Ciencia . 304 (5672): 881–3. Código bibliográfico : 2004Sci ... 304..881F . doi : 10.1126 / science.1094804 . PMID 15131309 . S2CID 15893863 .
- ^ "El cerebro - Instituto del cerebro de Queensland - Universidad de Queensland" .
- ^ a b Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (julio de 2017). "Reorganización epigenómica dependiente de la experiencia en el hipocampo" . Aprendizaje y memoria . 24 (7): 278–288. doi : 10.1101 / lm.045112.117 . PMC 5473107 . PMID 28620075 .
- ^ a b Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, et al. (Enero de 2016). "Los cambios de metilación del ADN en los genes de plasticidad acompañan a la formación y mantenimiento de la memoria" . Neurociencia de la naturaleza . 19 (1): 102–10. doi : 10.1038 / nn.4194 . PMC 4700510 . PMID 26656643 .