Los agentes estimulantes de la eritropoyesis ( AEE ) son medicamentos que estimulan la médula ósea para que produzca glóbulos rojos . [1] Se utilizan para tratar la anemia debida a una enfermedad renal en etapa terminal , quimioterapia , cirugía mayor o ciertos tratamientos en el VIH / SIDA . [1] [2] En estas situaciones, disminuyen la necesidad de transfusiones de sangre . [2] Los diferentes agentes son más o menos equivalentes. [2] Se administran mediante inyección. [2]
Agente estimulante de la eritropoyesis | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | Fármacos estimulantes de la eritropoyesis, [3] factores sanguíneos de tipo eritropoyetina [2] |
Usar | Anemia debida a enfermedad renal en etapa terminal , quimioterapia , cirugía mayor o ciertos tratamientos en el VIH / SIDA [1] [2] |
Código ATC | B03XA |
En Wikidata |
Los efectos secundarios comunes pueden incluir dolor en las articulaciones , sarpullido , vómitos y dolor de cabeza . [4] Los efectos secundarios graves pueden incluir ataques cardíacos , accidentes cerebrovasculares , aumento del crecimiento del cáncer o aplasia pura de glóbulos rojos . [2] No está claro si su uso es seguro durante el embarazo . [5] [6] Funcionan de manera similar a la eritropoyetina natural . [1]
Fueron aprobados por primera vez para uso médico en los Estados Unidos en 1989. [5] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7] Los agentes disponibles comercialmente incluyen epoetin alfa y darbepoetin alfa , así como biosimilares . [1] [2] El uso entre deportistas está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje . [5]
Usos médicos
Los AEE se utilizan para mantener la hemoglobina en el nivel más bajo que minimiza las transfusiones y satisface mejor las necesidades de una persona. [8] Las organizaciones profesionales de especialidades médicas no recomiendan el uso de AEE en personas con enfermedad renal crónica (ERC) que tienen niveles de hemoglobina superiores a 10 g / dL y no presentan síntomas de anemia . [8] [9] En los bebés prematuros, los AEE pueden ayudar a reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos. [10]
La revisión del Grupo Cochrane de Revisión de Anestesia de 2020 de eritropoyetina más hierro versus tratamiento de control que incluye placebo o hierro para adultos anémicos preoperatorios sometidos a cirugía no cardíaca [11] demostró que los pacientes tenían muchas menos probabilidades de requerir una transfusión de glóbulos rojos y en los que recibieron una transfusión, los volúmenes fueron sin cambios (diferencia de medias -0,09; IC del 95%: -0,23 a 0,05). La concentración de Hb preoperatoria aumentó en aquellos que recibieron EPO en "dosis alta", pero no en "dosis baja".
No hay evidencia de que un agente sea mejor que otro en el contexto de la ERC. [12]
Falla
Los AEE pueden no lograr una respuesta terapéutica adecuada cuando uno o más de los siguientes están presentes: [13]
- Pérdida de sangre oculta y / o deficiencia de hierro
- Vitamina B 12 o deficiencia de folato
- Infección e inflamación.
- Diálisis inadecuada
- Hiperparatiroidismo
- Toxicidad por aluminio
- Adherencia del paciente
- Hipotiroidismo
- Actividad de la enfermedad primaria
- Rechazo de trasplantes
- Malignidad
- Aplasia pura de glóbulos rojos
Tipos
Están disponibles los siguientes tipos de ESA:
- Eritropoyetina (Epo)
- Epoyetina alfa (Procrit, Epogen)
- Epoetina beta (NeoRecormon)
- Epoetina zeta (Silapo, Retacrit)
- Darbepoetin alfa (Aranesp)
- Metoxi polietilenglicol epoetina beta (Mircera)
Formas disponibles
La eritropoyetina recombinante tiene una variedad de patrones de glicosilación que dan lugar a formas alfa, beta, delta y omega:
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La darbepoyetina alfa , que la literatura temprana durante su desarrollo a menudo denominó como proteína estimulante de la eritropoyesis (NESP), es una forma creada por cinco sustituciones (Asn-30, Thr-32, Val-87, Asn-88 y Thr-90) que crear dos nuevos sitios de N-glicosilación. [24] Esta glicoproteína tiene una vida media terminal más larga, lo que significa que es posible administrarla con menos frecuencia.
Mal uso
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis tienen un historial de uso como agentes de dopaje sanguíneo en deportes de resistencia , como carreras de caballos , boxeo , [25] ciclismo , remo , carreras de fondo , caminatas , raquetas de nieve , esquí de fondo , biatlón , artes marciales mixtas y triatlón . El sistema general de suministro de oxígeno (niveles de oxígeno en sangre, así como el volumen cardíaco, la vascularización y la función pulmonar) es uno de los principales factores que limitan la capacidad de los músculos para realizar ejercicios de resistencia. Por lo tanto, la razón principal por la que los atletas pueden usar AEE es para mejorar el suministro de oxígeno a los músculos, lo que mejora directamente su capacidad de resistencia. Con el advenimiento de la eritropoyetina recombinante en la década de 1990, la práctica de la transfusión de sangre autóloga y homóloga ha sido reemplazada parcialmente por la inyección de eritropoyetina de manera que el cuerpo produzca naturalmente sus propios glóbulos rojos. Los ESA aumentan el hematocrito (% del volumen sanguíneo que es la masa de glóbulos rojos) y la masa total de glóbulos rojos en el cuerpo, lo que proporciona una buena ventaja en los deportes donde dicha práctica está prohibida. [26] Además de las consideraciones éticas en los deportes, proporcionar un aumento de la masa de glóbulos rojos más allá de los niveles naturales reduce el flujo sanguíneo debido al aumento de la viscosidad y aumenta la probabilidad de trombosis y accidente cerebrovascular. Debido a los peligros asociados con el uso de ESA, su uso debe limitarse a la clínica donde los pacientes anémicos vuelven a los niveles normales de hemoglobina (en lugar de superar los niveles normales para obtener una ventaja de rendimiento, lo que aumenta el riesgo de muerte).
Aunque se creía que la EPO se usaba ampliamente en la década de 1990 en ciertos deportes, en ese momento no había forma de probarla directamente, hasta en 2000, cuando una prueba desarrollada por científicos del laboratorio nacional antidopaje francés (LNDD) y respaldada por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) se introdujo para detectar la EPO farmacéutica distinguiéndola de la hormona natural casi idéntica normalmente presente en la orina de un atleta. Los primeros casos de dopaje EPO fueron encontrados por el Laboratorio Suizo de Análisis de Dopaje . [27]
En 2002, en los Juegos Olímpicos de Invierno en Salt Lake City , el Dr. Don Catlin , fundador y entonces director del Laboratorio Analítico Olímpico de UCLA, informó haber encontrado darbepoetina alfa, una forma de eritropoyetina, en una muestra de prueba por primera vez en Deportes. [28] En los Juegos Olímpicos de Verano de 2012 en Londres, Alex Schwazer , el medallista de oro en la carrera de 50 kilómetros en los Juegos Olímpicos de Verano de 2008 en Beijing , dio positivo por EPO y fue descalificado. [29]
Desde 2002, las pruebas de EPO realizadas por las autoridades deportivas de EE. UU. Han consistido únicamente en una prueba de orina o "directa". Entre 2000 y 2006, las pruebas de EPO en los Juegos Olímpicos se realizaron tanto en sangre como en orina. [30] [31] Sin embargo, se han identificado varios compuestos que se pueden tomar por vía oral para estimular la producción de EPO endógena. La mayoría de los compuestos estabilizan los factores de transcripción inducibles por hipoxia que activan el gen EPO. Los compuestos incluyen competidores de oxo-glutarato, pero también iones simples como el cloruro de cobalto (II). [32]
La inhalación de una mezcla de xenón / oxígeno activa la producción del factor de transcripción HIF-1-alfa , lo que aumenta la producción de eritropoyetina y mejora el rendimiento. Se ha utilizado para este fin en Rusia desde al menos 2004. [33]
Ciclismo
Se cree que la EPO recombinante se empezó a utilizar en el ciclismo alrededor de 1990. [34] En teoría, el uso de EPO puede aumentar el VO 2 máx. En una cantidad significativa, [35] lo que la hace útil para deportes de resistencia como el ciclismo. El defensor antidopaje italiano Sandro Donati ha afirmado que la historia del dopaje en el ciclismo se remonta al italiano Dr. Francesco Conconi en la Universidad de Ferrara . Conconi había trabajado en la idea de dar a los atletas transfusiones de su propia sangre en la década de 1980. Donati sintió que este trabajo "abrió el camino hacia la EPO ... porque el dopaje sanguíneo era una prueba para comprender el papel de la EPO". [36]
El Dr. Michele Ferrari , un ex alumno y protegido de Conconi, [37] tuvo una controvertida entrevista mencionando la droga en 1994, justo después de que su equipo Gewiss-Ballan tuvo una actuación notable en la carrera de La Flèche Wallonne . Ferrari le dijo al periodista de L'Equipe , Jean-Michel Rouet, que la EPO no tenía un efecto "fundamental" en el rendimiento y que si sus pilotos la usaban, no se "escandalizaría" a sí mismo. Después de que el periodista señalara que se sospechaba que varios ciclistas murieron a causa de EPO, Ferrari dijo que EPO no era peligroso y que solo el abuso de él era peligroso, diciendo: "También es peligroso beber 10 litros de jugo de naranja". El comentario del "jugo de naranja" ha sido citado erróneamente. [38] [39] Ferrari fue despedido poco después, pero continuó trabajando en la industria con los mejores pilotos, supuestamente incluido Lance Armstrong . [37] [40] Ese mismo año, Sandro Donati , que trabaja para el Comité Olímpico Nacional Italiano , presentó un informe acusando a Conconi de estar vinculado al uso de EPO en el deporte. [36]
En 1997, la Union Cycliste Internationale (UCI) instituyó una nueva regla según la cual los ciclistas que presentaban pruebas por encima del 50% de hematocrito no solo eran descalificados de inmediato, sino que se les prohibía participar en las carreras durante dos semanas. [41] [42] Robert Millar, ex corredor, más tarde escribió para Cycling News que el límite del 50% era "una invitación abierta a drogarse a ese nivel", señalando que normalmente los niveles de hematocrito comenzarían "alrededor del 40-42%" y caen durante el transcurso de una "gran gira", pero después de la EPO, se quedaron al 50% durante "semanas a la vez". [43] En 1998, el uso de EPO se había generalizado y el asunto Festina empañó el Tour de Francia de 1998 . [34] Un gerente ofreció un aumento de 270.000 francos al mes a Christophe Bassons si usaba EPO, pero Bassons se negó. [44]
En el Tour de Francia de 1998, Stuart O'Grady ganó una etapa, mantuvo el maillot amarillo del Tour de Francia durante tres días y quedó segundo en la clasificación por puntos con la asistencia de EPO. [45] En 2010, Floyd Landis admitió haber usado drogas para mejorar el rendimiento, incluida la EPO, a lo largo de su carrera como ciclista profesional. [46] En 2012, la USADA publicó un informe sobre su investigación sobre el dopaje masivo por parte del equipo ciclista del Servicio Postal de los Estados Unidos bajo el liderazgo de Lance Armstrong . El informe contenía declaraciones juradas de numerosos ciclistas del equipo, incluidos Frankie Andreu , Tyler Hamilton , George Hincapie , Floyd Landis , Levi Leipheimer y otros, que destacaban que ellos y Armstrong utilizaron un cóctel de sustancias que mejoran el rendimiento para el Tour de Francia, la mayoría notablemente EPO, durante las siete victorias consecutivas de Armstrong en el Tour. Detallaba cómo Armstrong y el gerente de Postal, Johan Bruyneel , obligaron a otros miembros del equipo a drogarse también. También fue a la raíz de su red de dopaje, apuntando a los médicos en la sombra y los habilitadores de trastienda que ayudaron a los ciclistas a adquirir y administrar medicamentos, así como a ejecutivos de alto rango que ayudaron a evitar los controles de dopaje y ocultar los resultados positivos de las pruebas. Posteriormente, Armstrong fue despojado de todas sus victorias desde 1998 en adelante, incluidas sus victorias en el Tour y su actuación en los Juegos Olímpicos de verano de 2000. La UCI estuvo de acuerdo con la decisión. Si bien varios de los delitos de dopaje ocurrieron fuera del plazo normal de prescripción de ocho años para delitos de dopaje, la USADA sostuvo que el estatuto de limitaciones no se aplicó debido al "ocultamiento fraudulento" de Armstrong de su dopaje. Un precedente de larga data en la ley estadounidense sostiene que el estatuto de limitaciones no se aplica en casos de conducta fraudulenta por parte de un acusado. [47] De acuerdo con esta decisión, los organizadores del Tour eliminaron el nombre y los resultados de Armstrong de la historia de la carrera. [48]
Los testigos declararon que las palabras clave utilizadas para EPO incluían "Edgar", "Poe", [49] "Edgar Allan Poe" y "Zumo" ("jugo" en español). [50]
Dynepo
Dynepo es el nombre comercial de una forma de EPO desarrollada por Shire Pharmaceuticals . Los primeros pasos de desarrollo fueron realizados por HMR y Aventis. Aventis obtuvo la licencia en Europa en 2002. La empresa esperaba lanzar el producto en Europa en 2006, aunque las patentes de la empresa estadounidense de biotecnología Amgen, Inc. pueden haber impedido su venta en Estados Unidos.
Dynepo se fabricó en células humanas cultivadas. Por tanto, se esperaba que tuviera una forma humana auténtica de ácido siálico y otros residuos de oligosacáridos . Se esperaba que esto hiciera un producto de acción más prolongada que las marcas existentes. Existía la preocupación de que tal producción también haría que Dynepo no fuera detectable en las pruebas de orina para la EPO que se usaban, en ese momento, para detectar el dopaje por los atletas. Dynepo se retiró de los mercados europeos el 17 de febrero de 2009, por motivos comerciales. [51] [21] El 1 de julio de 2009, el equipo ciclista profesional Silence – Lotto anunció que Thomas Dekker dio positivo en la prueba de Dynepo en una prueba realizada el 24 de diciembre de 2007, mientras Dekker participaba en Rabobank . [52]
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enlaces externos
- Medios relacionados con agentes estimulantes de la eritropoyesis en Wikimedia Commons
- "Eritropoyetina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Epoyetina alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Epoetina beta" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Darbepoetin Alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Metoxi polietilenglicol epoetina beta" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.