El benzoato de estradiol ( EB ), vendido bajo la marca Progynon-B entre otros, es un medicamento de estrógeno que se utiliza en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y los niveles bajos de estrógeno en las mujeres, en la terapia hormonal para las mujeres transgénero y en el tratamiento de enfermedades ginecológicas. trastornos . [8] [12] [13] También se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [8] El benzoato de estradiol también se usa en medicina veterinaria . [14] [15]Cuando se usa clínicamente, el medicamento se administra mediante una inyección en el músculo, generalmente de dos a tres veces por semana. [8] [12] [16]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ ɛ s t r ə d aɪ oʊ l b ɛ n z oʊ eɪ t / ES -trə- DY -ohl BEN -zoh-AYT |
Nombres comerciales | Agofollin Depot, Ben-Ovocylin, Benzofoline, Dimenformon, Ovocyclin M, Progynon-B, muchos otros |
Otros nombres | EB; E2B; Benzoato de estradiol; 17β-estradiol-3-benzoato; NSC-9566; Benzhormovarine, Difollisterol, Follicormon, Follidimyl, Follidrinbensoat, Oestro-Vitis, Oestroform |
Vías de administración | Inyección intramuscular , inyección subcutánea , vaginal |
Clase de droga | Estrógeno ; Éster de estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | IM : alto [1] |
Enlace proteico | Estradiol: ~ 98% (a albúmina y SHBG ) [2] [3] |
Metabolismo | Escisión a través de esterasas en el hígado , la sangre y los tejidos [4] [5] |
Metabolitos | Estradiol , ácido benzoico y metabolitos del estradiol [4] [5] |
Vida media de eliminación | IM : 48 a 120 horas (2 a 5 días) [6] |
Duración de la acción | IM (0,3 a 1,7 mg): 2 a 3 días [7] [8] IM (5 mg): 4 a 6 días [9] [10] [11] |
Excreción | Orina |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.040 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 28 O 3 |
Masa molar | 376,496 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios del benzoato de estradiol incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , náuseas , dolor de cabeza y retención de líquidos . [17] El benzoato de estradiol es un estrógeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [4] [5] Es un éster de estrógeno y un profármaco de estradiol en el cuerpo. [4] [5] Debido a esto, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [4]
El benzoato de estradiol se descubrió en 1933 y se introdujo para uso médico ese mismo año. [4] [18] [19] [20] [21] [22] [23] Fue el primer éster de estradiol que se descubrió o comercializó y fue uno de los primeros estrógenos que se usaron en medicina. [24] Junto con el dipropionato de estradiol , el benzoato de estradiol estuvo entre los ésteres de estradiol más utilizados durante muchos años después de su introducción. [25] Sin embargo, en la década de 1950, se desarrollaron ésteres de estradiol de acción más prolongada que requerían inyecciones menos frecuentes, como valerato de estradiol y cipionato de estradiol , y desde entonces han reemplazado en gran medida al benzoato de estradiol. [9] No obstante, el benzoato de estradiol sigue estando ampliamente disponible en todo el mundo. [15] No está disponible para uso médico en los Estados Unidos , pero está disponible en este país para uso en medicina veterinaria. [26] [27]
Usos médicos
Los usos médicos del benzoato de estradiol son los mismos que los del estradiol y otros estrógenos. [8] [12] El benzoato de estradiol se usa en la terapia hormonal para el tratamiento de los síntomas de la menopausia como los sofocos y la atrofia vaginal y en el tratamiento del hipoestrogenismo y el retraso de la pubertad debido al hipogonadismo u otras causas en las mujeres. [8] [12] También se usa en terapia hormonal para mujeres transgénero . [13] [28] [29] Aparte de la terapia hormonal, el benzoato de estradiol se usa en el tratamiento de trastornos ginecológicos como trastornos menstruales , hemorragia uterina disfuncional e ingurgitación mamaria . [8] [12] Además, se utiliza como una forma de terapia con estrógenos de dosis alta en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata en los hombres. [8]
El benzoato de estradiol tiene una duración de acción relativamente corta y se administra mediante inyección intramuscular, por lo general, dos o tres veces por semana. [8] [12] Se utiliza en el tratamiento de los síntomas de la menopausia en una dosis de 1 a 1,66 mg inicialmente y de 0,33 a 1 mg para el mantenimiento dos veces por semana, y en el tratamiento del hipoestrogenismo y pubertad tardía en una dosis de 1,66 mg dos o tres veces por semana. [8] [30] La dosis utilizada en la terapia hormonal para mujeres transgénero es de 0.5 a 1.5 mg dos o tres veces por semana. [13] En el tratamiento del cáncer de próstata, el benzoato de estradiol se usa en una dosis de 1,66 mg tres veces por semana (para un total de 5 mg por semana). [8]
Ruta / formulario | Estrógeno | Bajo | Estándar | Elevado | |||
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Oral | Estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | |||
Valerato de estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | ||||
Acetato de estradiol | 0,45 a 0,9 mg / día | 0,9-1,8 mg / día | 1.8-3.6 mg / día | ||||
Estrógenos conjugados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estrógenos esterificados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estropipato | 0,75 mg / día | 1,5 mg / día | 3 mg / día | ||||
Estriol | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | 4 a 8 mg / día | ||||
Etinilestradiol a | 2,5 μg / día | 5-15 μg / día | - | ||||
Aerosol nasal | Estradiol | 150 μg / día | 300 μg / día | 600 μg / día | |||
Parche transdérmico | Estradiol | 25 μg / día b | 50 μg / día b | 100 μg / día b | |||
Gel transdérmico | Estradiol | 0,5 mg / día | 1 a 1,5 mg / día | 2-3 mg / día | |||
Vaginal | Estradiol | 25 μg / día | - | - | |||
Estriol | 30 μg / día | 0,5 mg 2 veces / semana | 0,5 mg / día | ||||
Inyección IM o SC | Valerato de estradiol | - | - | 4 mg 1x / 4 semanas | |||
Cipionato de estradiol | 1 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 3 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 5 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | ||||
Benzoato de estradiol | 0,5 mg 1 vez por semana | 1 mg 1x / semana | 1,5 mg 1x / semana | ||||
Implante SC | Estradiol | 25 mg 1x / 6 meses | 50 mg 1x / 6 meses | 100 mg 1x / 6 meses | |||
Notas al pie: a = Ya no se usa ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (usado durante 3-4 días o 7 días), dependiendo de la formulación. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Formas disponibles
El benzoato de estradiol está y ha estado disponible como una solución oleosa para inyección intramuscular proporcionada en viales y ampollas en concentraciones de 0.167, 0.2, 0.33, 1, 1.67, 2, 5, 10, 20 y 25 mg / mL. [23] [31] [8] También está disponible como suspensión acuosa microcristalina para inyección intramuscular con el nombre comercial Agofollin Depot. [32] [33] [34] [28] La sistociclina era el nombre comercial de un producto que contenía 10 mg de benzoato de estradiol microcristalino y 200 mg de progesterona microcristalina en una suspensión acuosa. [35] [36] [37] [38] Follivirin (y anteriormente Femandren M) es el nombre comercial de un producto que contiene 2,5 mg de benzoato de estradiol microcristalino y de 25 a 50 mg de isobutirato de testosterona microcristalino en suspensión acuosa. [39] [40] [41] [42]
Una formulación de tableta vaginal que contiene 0,125 mg de benzoato de estradiol y 10 mg de monalazona sódica (un desinfectante vaginal y anticonceptivo espermicida ) se comercializó con la marca Malun 25. [43] Anteriormente, el benzoato de estradiol también estaba disponible en forma de gránulos de 50 y 100 mg para implantación subcutánea. y como pomada de 2 mg / g. [44]
Ruta | Ingrediente | Formulario | Dosis [b] | Nombres de marca [c] |
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Oral | Estradiol | Tableta | 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 4 mg | Estrace, ovociclina |
Valerato de estradiol | Tableta | 0,5, 1, 2, 4 mg | Progynova | |
Transdérmico | Estradiol | Parche | 14, 25, 37,5, 50, 60, 75, 100 µg / día | Climara, Vivelle |
Bomba de gel | 0.06% (0.52, 0.75 mg / bomba) | Elestrin, EstroGel | ||
Paquete de gel | 0,1% (0,25, 0,5, 1,0 mg / paquete) | DiviGel, Sandrena | ||
Emulsión | 0,25% (25 µg / bolsa) | Estrasorb | ||
Rociar | 1,53 mg / spray | Evamist, Lenzetto | ||
Vaginal | Estradiol | Tableta | 10, 25 µg | Vagifem |
Crema | 0,01% (0,1 mg / gramo) | Estrace | ||
Insertar | 4, 10 µg | Imvexxy | ||
Anillo | 2 mg / anillo (7,5 µg / d, 3 meses ) | Estring | ||
Acetato de estradiol | Anillo | 50, 100 µg / d, 3 meses | Femring | |
Inyección [d] | Estradiol | Microesferas | 1 mg / mL | Juvenum E |
Benzoato de estradiol | Solución de aceite | 0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 mg / ml | Progynon-B | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite | 1, 3, 5 mg / mL | Depo-estradiol | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite | 5, 10, 20, 40 mg / mL | Depósito de Progynon | |
Implante | Estradiol | Bolita | 20, 25, 50, 100 mg, 6 meses. | Implantes de estradiol |
Notas y fuentes:
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Contraindicaciones
Contraindicaciones de estrógenos incluyen coagulación problemas, enfermedades cardiovasculares , enfermedad del hígado , y ciertos cánceres sensibles a las hormonas tales como cáncer de mama y cáncer de endometrio , entre otros. [57] [58] [59] [60]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios del benzoato de estradiol son los mismos que los del estradiol. Ejemplos de tales efectos secundarios incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , náuseas , hinchazón , edema , dolor de cabeza y melasma . [17]
Sobredosis
Los síntomas de una sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [57] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógeno. [57]
Interacciones
Los inhibidores e inductores del citocromo P450 pueden influir en el metabolismo del estradiol y, por extensión, en los niveles circulantes de estradiol. [61]
Farmacología
Farmacodinamia
El benzoato de estradiol es un éster de estradiol o un profármaco de estradiol . [4] [5] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [4] [5] El benzoato de estradiol tiene una afinidad muy baja por los RE, del orden de 100 veces menos que la del estradiol. [62] Como tal, el benzoato de estradiol se considera esencialmente inactivo en términos de efecto estrogénico en sí mismo, actuando únicamente como un profármaco del estradiol. [5] El benzoato de estradiol tiene aproximadamente un 38% más de peso molecular que el estradiol debido a la presencia de su éster benzoato C3 . [63] [15] Debido a que el benzoato de estradiol es un profármaco del estradiol, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [4]
Estrógeno | Otros nombres | RBA (%) a | REP (%) b | |||
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ER | ERα | ERβ | ||||
Estradiol | E2 | 100 | 100 | 100 | ||
3-sulfato de estradiol | E2S; E2-3S | ? | 0,02 | 0,04 | ||
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | ? | 0,02 | 0,09 | ||
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | ? | 0,002 | 0,0002 | ||
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | 1.1 | 0,52 | ||
17β-acetato de estradiol | E2-17A | 31–45 | 24 | ? | ||
Diacetato de estradiol | EDA; 3,17β-diacetato de estradiol | ? | 0,79 | ? | ||
Propionato de estradiol | EP; 17β-propionato de estradiol | 19-26 | 2.6 | ? | ||
Valerato de estradiol | EV; 17β-valerato de estradiol | 2-11 | 0,04-21 | ? | ||
Cipionato de estradiol | CE; 17β-cipionato de estradiol | ? C | 4.0 | ? | ||
Palmitato de estradiol | 17β-palmitato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estearato de estradiol | 17β-estearato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 11 | 5.3–38 | 14 | ||
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | 2 | 0,004 | 0,002 | ||
Glucurónido de estrona | E1G; Estrona 3-glucurónido | ? | <0,001 | 0,0006 | ||
Etinilestradiol | EE; 17α-etinilestradiol | 100 | 17–150 | 129 | ||
Mestranol | EE 3-metil éter | 1 | 1.3–8.2 | 0,16 | ||
Quinestrol | EE 3-ciclopentil éter | ? | 0,37 | ? | ||
Notas a pie de página: a = Las afinidades de unión relativas (RBA) se determinaron mediante el desplazamiento in vitro del estradiol marcado de los receptores de estrógeno (RE) generalmente del citosol uterino de roedores . Los ésteres de estrógeno se hidrolizan de forma variable en estrógenos en estos sistemas (longitud de cadena de éster más corta -> mayor velocidad de hidrólisis) y los ER RBA de los ésteres disminuyen fuertemente cuando se evita la hidrólisis. b = Las potencias estrogénicas relativas (REP) se calcularon a partir de concentraciones efectivas medias máximas (CE 50 ) que se determinaron mediante ensayos de producción in vitro de β-galactosidasa (β-gal) y proteína verde fluorescente (GFP) en levaduras que expresan REα y ERβ humano . Tanto las células de mamíferos como las levaduras tienen la capacidad de hidrolizar los ésteres de estrógenos. c = Las afinidades del cipionato de estradiol por los RE son similares a las del valerato de estradiol y el benzoato de estradiol ( figura ). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Potencia estrogénica
En el caso de inyecciones intramusculares de benzoato de estradiol o valerato de estradiol en solución oleosa, la dosis de maduración para el epitelio vaginal es de 5 a 7 mg una vez por semana y la dosis de proliferación endometrial es de 7 a 10 mg una vez por semana. [64] La dosis de proliferación endometrial total de benzoato de estradiol en solución oleosa por inyección intramuscular durante 14 días es de 25 a 35 mg. [65] [10] [11]
La dosis de transformación endometrial completa de benzoato de estradiol / progesterona en solución oleosa es de 1 a 2 mg de benzoato de estradiol y de 20 a 25 mg de progesterona por inyección intramuscular al día durante 10 a 14 días, mientras que la dosis de transformación endometrial completa de benzoato de estradiol / progesterona en solución acuosa microcristalina La suspensión es una única inyección intramuscular de 10 mg de benzoato de estradiol y 200 mg de progesterona. [64] A modo de comparación, la dosis de transformación endometrial completa de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa (nombre comercial Gravibinon ) es una sola inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol y 250 a 375 mg de caproato de hidroxiprogesterona. [64] La transformación endometrial ocurre normalmente durante la fase lútea del ciclo menstrual ; es inducida por progesterona endógena después de un cebado adecuado por estradiol endógeno. [66]
La dosis de inducción de decidua ( endometrio de tipo embarazo ) de benzoato de estradiol / progesterona en solución oleosa es de 2 a 5 mg de benzoato de estradiol y de 20 a 100 mg de progesterona por inyección intramuscular al día durante 5 a 7 semanas, mientras que la dosis de inducción de decidua de benzoato de estradiol / La progesterona en suspensión acuosa microcristalina es de 10 a 20 mg de benzoato de estradiol y de 200 a 250 mg de progesterona en suspensión acuosa microcristalina por inyección intramuscular una vez por semana durante aproximadamente 6 semanas. [64] A modo de comparación, la dosis de inducción de decidua de valerato de estradiol y caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa es aproximadamente la misma que la del benzoato / progesterona de estradiol microcristalino en suspensión acuosa. [64] Las dosis de inducción de decidua de combinaciones de estrógenos y progestágenos son dosis de pseudoembarazo . [64]
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
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EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5-2 ≈ 2-7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Farmacocinética
Después de la administración, el benzoato de estradiol actúa como profármaco del estradiol mediante la escisión por las esterasas en estradiol y el ácido benzoico de ácido graso natural . [5] Esta escisión ocurre no solo en el hígado , sino también en la sangre y en los tejidos . [4] [5] Los ésteres de estradiol como el benzoato de estradiol se hidrolizan fácilmente a estradiol, pero tienen una duración prolongada cuando se administran mediante inyección intramuscular o subcutánea debido a un efecto de depósito proporcionado por su resto de éster de ácido graso y la consiguiente alta lipofilicidad . [5] Se forma un depósito de tejido local de larga duración mediante la inyección que libera lentamente benzoato de estradiol en la circulación. [5]
Inyección intramuscular
Solución de aceite
Se dice que la duración de la acción del benzoato de estradiol en solución oleosa por inyección intramuscular a dosis clínicas típicas (p. Ej., 0,33 a 1,66 mg) es de 2 a 3 días. [7] [8] Se encontró que una dosis única de 2,5 mg de benzoato de estradiol en una solución oleosa por inyección intramuscular produce niveles de estradiol en plasma de más de 400 pg / ml, medidos 24 horas después de la inyección, en un grupo de pacientes con valores iniciales mínimos niveles de estradiol (debido a la terapia con análogos de GnRH con triptorelina ). [67] Se ha informado que la vida media de eliminación del benzoato de estradiol en una solución oleosa por inyección intramuscular es de 48 a 120 horas (2 a 5 días). [6]
Se ha encontrado que una sola inyección intramuscular de 5 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa da como resultado concentraciones circulantes máximas de 940 pg / ml de estradiol y 343 pg / ml de estrona, que se produjeron aproximadamente 2 días después de la inyección. [9] En comparación con otros dos ésteres de estradiol de uso común, el benzoato de estradiol tuvo la duración más corta, aproximadamente de 4 a 5 días, mientras que se encontró que el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol duraban de 7 a 8 días y 11 días, respectivamente. [9] Esto se debe a que el benzoato de estradiol tiene una cadena de ácidos grasos más corta y menos voluminosa y, en relación con esto, es comparativamente menos lipofílico . [5] Para un éster de estradiol dado, cuanto más corta o menos voluminosa es la cadena de ácidos grasos, menos lipófilos, de menor duración y menos uniformes / similares a una meseta son los niveles resultantes de estradiol, así como los más altos (y por lo tanto más en forma de pico) los niveles pico / máximo son. [5]
Se ha descubierto que las inyecciones intramusculares diarias de 1 mg de benzoato de estradiol en solución oleosa producen tasas de excreción de estradiol casi el doble de las de la fase lútea normal . [64] [68] [69] Esto está de acuerdo con las tasas de producción conocidas de estradiol en mujeres (p. Ej., 300 µg / día en la fase lútea). [64] [70]
Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 0,5, 1,5 o 2,5 mg de benzoato de estradiol en aceite en 5 mujeres premenopáusicas cada una. [71] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo . [71] La fuente fue Shaw et al. (1975). [71]
Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 5 mg de diferentes ésteres de estradiol en aceite en aproximadamente 10 mujeres premenopáusicas cada una. [9] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [9] La fuente fue Oriowo et al. (1980). [9]
Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de dosis equimolares de ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres posmenopáusicas. [72] [73] Los ensayos se realizaron utilizando RIA con CS . [72] [73] La fuente fue Geppert (1975). [72] [73]
Curvas simplificadas de niveles de estradiol después de la inyección de diferentes ésteres de estradiol en mujeres. [74] La fuente fue Garza-Flores (1994). [74]
Cornificación vaginal con una única inyección intramuscular de diferentes ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres. [75] La fuente fue Schwartz & Soule (1955). [75]
Suspensión acuosa
Se ha encontrado que el benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa (nombres comerciales Agofollin Depot y Ovocyclin M solo y Follivirin en combinación con isobutirato de testosterona ) [33] [39] tiene una duración de acción más prolongada que el benzoato de estradiol amorfo en solución oleosa cuando se administra por vía intramuscular inyección. [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] [83] : 310 Mientras que la duración de una única inyección intramuscular de benzoato de estradiol en solución oleosa es de 6 días, la duración de una única inyección intramuscular La inyección de benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa es de 16 a 21 días. [83] [77] [68] [69] Su duración también supera la del valerato de estradiol y el cipionato de estradiol . [83] La duración de las suspensiones acuosas microcristalinas administradas por inyección intramuscular depende tanto de la concentración como del tamaño de los cristales . [84] [85] [81] [86]
Otras rutas
La duración del benzoato de estradiol no se prolonga si se administra directamente en la circulación mediante inyección intravenosa , a diferencia de la inyección intramuscular. [87] [88] [89]
El benzoato de estradiol es activo con la administración oral y sublingual , de manera similar al valerato de estradiol y al acetato de estradiol . [7] [83] : 310 Sin embargo, no se comercializa en ninguna formulación para su uso por estas vías. [23] Se ha informado que el benzoato de estradiol oral posee alrededor de un tercio a la mitad de la potencia de la inyección intramuscular de benzoato de estradiol. [90] [91] [92] [93] Este nivel de potencia oral se ha descrito como notablemente alto. [91] La potencia sublingual del benzoato de estradiol es similar a la del estradiol. [83] : 310 Un estudio encontró que la dosis total de benzoato de estradiol necesaria para la proliferación endometrial en mujeres era de 60 a 140 mg, en comparación con 60 a 180 mg de estradiol. [83] : 310 Tanto el estradiol como el benzoato de estradiol tienen un efecto estrogénico persistente con la administración única de un día. [83] : 310
Se ha estudiado la implantación subcutánea de gránulos cristalinos de benzoato de estradiol, pero no se han comercializado implantes de gránulos de benzoato de estradiol. [94]
Química
El benzoato de estradiol es un esteroide estrano sintético y el éster benzoato (bencenocarboxilato) C3 de estradiol . [15] [63] [95] También se conoce como 3-benzoato de estradiol o 3-benzoato de estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol. [15] [63] [95] Dos ésteres de estradiol que están relacionados con el benzoato de estradiol son el dipropionato de estradiol , el éster dipropionato de estradiol C3,17β y el acetato de estradiol , el éster acetato de estradiol C3.
El coeficiente experimental de reparto octanol / agua (logP) del benzoato de estradiol es 4,7. [96]
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Historia
El benzoato de estradiol fue uno de los primeros estrógenos que se desarrollaron y comercializaron. [21] En 1932, Adolf Butenandt describió el benzoato de estrona e informó que tenía una duración de acción prolongada . [11] [97] Schwenk y Hildebrant en Schering descubrieron el estradiol mediante la reducción de estrona en 1933, y procedieron a sintetizar benzoato de estradiol a partir de estradiol el mismo año. [4] [18] El benzoato de estradiol fue patentado por Schering en 1933 y se introdujo en una solución de aceite para uso por inyección intramuscular bajo la marca Progynon B ese año también. [19] [20] [21] [22] [23] En 1936, se habían comercializado múltiples formulaciones de benzoato de estradiol en solución oleosa, incluso bajo las marcas Progynon B de Schering, Dimenformon Benzoate de Roche - Organon y Oestroform B por British Drug Houses . [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] A principios de la década de 1940, Ben-Ovocylin había sido introducido por Ciba también. [99] [100] [101] A finales de la década de 1940, Ciba cambió la marca Ben-Ovocylin a Benzoato de ovocilina . [105] Después de su introducción, el benzoato de estradiol y el dipropionato de estradiol fueron los ésteres de estradiol más utilizados durante muchos años. [25] Sin embargo, el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol , que son ésteres de acción más prolongada que requieren una administración menos frecuente, se desarrollaron e introdujeron en la década de 1950, y desde entonces han reemplazado en gran medida al benzoato de estradiol y al dipropionato de estradiol. [9]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Benzoato de estradiol es el nombre genérico del fármaco y su DCI , BANM y JAN , mientras que el benzoato de estradiol era anteriormente su BANM . [14] [15] [63] [95]
Nombres de marca
La marca principal de benzoato de estradiol es Progynon-B. [15] [63] [95] También se ha vendido bajo una variedad de otras marcas como Agofollin Depot, Ben-Ovocylin, Benzhormovarine, Benzoestrofol, Benzofoline, Benzo-Ginestryl, Benzo-Ginoestril, Benzo-Gynoestryl, Benzoate d ' estradiol PA Intervet, Benztrone, Benztrone Pabyrn, Diffollisterol, Di-Folliculine, Dimenformon, Dimenformon Benzoate, Dimenformone, Diogyn B, EBZ, Eston-B, Estradiolo Amsa, Femestrone, Follicormon, Follidrin, Graafina, Gynecormone, Metro , Hidroestron, Hormogynon, Oestradiol Benzoat, Oestradiol-Benzoat Intervet, Oestradiol-K Streuli, Oestradiolium Benzoicum, Oestraform, Ostrina, Ovahormon Benzoato, Ovasterol-B, Ovex, Ovociclina Benzoato, Ovoogynclin, Primogynclin M, Primogynclin M, Progynon Benzoate, Recthormone, Oestradiol, Reglovar, Solestro y Unistradiol, entre otros. [15] [63] [95] [106]
Disponibilidad
El benzoato de estradiol está disponible en Europa y en otras partes del mundo. [15] [23] Anteriormente estaba disponible para uso médico en los Estados Unidos , pero ya no se comercializa en este país. [15] [27] [23] [26] Sin embargo, está aprobado y comercializado en los Estados Unidos para uso veterinario como implante subdérmico tanto solo como en combinación con el andrógeno / esteroide anabólico acetato de trembolona (nombres comerciales Celerin y Synovex, respectivamente). [27] [107] [108] Fuera de los Estados Unidos, el benzoato de estradiol también se comercializa en combinación con progesterona para su uso como inyección intramuscular. [14] [109]
El benzoato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa está disponible en la República Checa y Eslovaquia solo bajo el nombre comercial Agofollin Depot y en combinación con isobutirato de testosterona microcristalino bajo el nombre comercial Folivirin. [33] [39] [14]
Investigar
El benzoato de estradiol se ha estudiado en combinación con enantato de noretisterona como anticonceptivo inyectable combinado una vez al mes , pero finalmente no se completó el desarrollo para esta indicación. [110]
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La inyección de benzoato de estradiol se suministra como Agofollin Depot inj. 10 mg, Biotika y como valerato de estradiol Neofollin inj., 5 mg, Hoechst-Biotika. No se recomiendan las inyecciones de estrógeno de depósito debido a los efectos secundarios. La posibilidad de "sobredosis" del paciente es mayor (en algunos individuos que reciben dosis "cuanto más altas, mejor", y la administración parenteral del fármaco puede, en algunos casos, causar efectos secundarios graves). Si bien también se produce un mal uso del fármaco con la administración peroral, los problemas no son tan extremos.
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Intramuscular: Para terapia de reemplazo, (estradiol, benzoato de estradiol) 0.5 a 1.5 mg dos o tres veces por semana; (Cipionato de estradiol) 1 a 5 mg por semana durante dos o tres semanas; (Dipropionato de estradiol) 1 a 5 mg cada una o dos semanas; (Valerato de estradiol) 10 a 40 mg cada una a cuatro semanas.
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Inyección de preparaciones estrogénicas: las preparaciones inyectables son AGOFOLLIN, inj. 5 mg (dipropionato de estradiol), AGOFOLLIN DEPOT, inj. 10 mg (benzoato de estradiol) y NEOFOLLIN, inj. 5 mg (valerato de estradiol). El productor de todas estas preparaciones es Biotika. AGOFOLLIN no prolongado se usa solo para el inicio del tratamiento, luego se continúa con inyecciones de depósito, que se administran tres veces: día del ciclo 4, 11 y 18. Al mismo tiempo, [progesterona] (AGOLUTIN DEPOT, Biotika, amp. Se administran 2 ml / 50 mg, día 18 y 25 del ciclo). La inyección de estrógeno no es completamente fisiológica: después de la aplicación, la concentración plasmática de estrógeno aumenta innecesariamente y luego disminuye rápidamente.
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C. Dysfunktionelle Uterusblutungen. [...] 1. Depotinjektionen. 1. Originalmethode nach KAUFMANN und OBER. Es wird 1 Amp. con 200 mg de progesterona y 10 mg de estradiol-monobenzoato como Kristallsuspension (Sistocyclin) injiziert [676, 678, 679, 295, 482, 365, 434, 563, 400]. [...] Beispiele. KAUFMANN y col. [485]: 400 mg de progesterona + 20 mg de estradiolmonobenzoato Kristalluspensión. ELERT [224] U. HERRMANN [363]: 200 mg de progesterona + 10 mg de estradiolmono benzoat Kristalluspension.
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La gama de preparados hormonales de CIBA se ha incrementado con el advenimiento de la "Sistociclina", una ampolla de la cual contiene 200 mg de progesterona y 10 mg de monobenzoato de estradiol en suspensión cristalina; por lo tanto, cumple con los requisitos, en línea con los hallazgos más recientes de la Clínica KAUFMANN, de casos marcados por deficiencia de la hormona del cuerpo lúteo, por ejemplo, en hemorragias funcionales como la metropatía hemorrágica.
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Además, está disponible el isobutirato de testosterona en FOLIVIRIN, Biotika, una inyección que contiene 25 mg de isobutirato de testosterona y 2,5 mg de benzoato de estradiol. Se aplica cada 4-6 semanas dependiendo del efecto.
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Femandren M. C'est le nom des nouvelles ampollas cristallines destinées au traitement associé œs- trogène-androgène. Elles renferment, sous forme de microcristaux, 2,5 mg de monobenzoato de estradiol y 50 mg de isobutyrate de testostérone; elles sont indiquées pour traiter les cas où il convient d'administrer simultanément de l'hormone femelle et de l'hormone mâle et où il importe aussi d'obtenir un effet prolongé, par exemple lors de symptômes d'insuffisance à la ménopause ou après castración. L'effet d'une injection se prolonga colgante 3-6 semaines.
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El monobenzoato de estradiol o el dipropionato de estradiol se absorben lentamente de la solución aceitosa después de la inyección intramuscular y, para este fin, se prefieren a la forma no esterificada. Como se puede obtener una absorción aún más lenta de estradiol, se puede obtener monobenzoato a partir de una emulsión acuosa de esta hormona (Lens, Overbeek y Polderman, 1949). Una preparación de este tipo para uso parenteral fue puesta a disposición para este experimento por Messrs. Organon Laboratories Limited.
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Ferin (1952) también estudió la duración de la acción en mujeres con deficiencia de estrógenos al registrar los días libres de sofocos. Califica estradiol-3-benzoato, estradiol-3-furoato, estradiol dipropionato, estradiol-17-caprilato, estradiol-3-benzoato-17-caprilato en aceite y finalmente estradiol-3-benzoato en emulsión o como microcristales en ese orden. de duración de la acción. Después de 10 mg. de cada una de las preparaciones anteriores, una mujer normalmente permanecería libre de síntomas durante 10 días. Sin embargo, esto podría durar hasta 50 días.
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