El valerato de estradiol ( EV ), que se vende para uso oral con la marca Progynova y para uso inyectable con las marcas Delestrogen y Progynon Depot, entre otros, es un medicamento de estrógeno . En las mujeres, se usa en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y los niveles bajos de estrógeno , la terapia hormonal para las mujeres transgénero y en el control de la natalidad hormonal . [4] [3] [11] [12] También se utiliza en el tratamiento decáncer de próstata en hombres. [11] El medicamento se toma por vía oral , subcutánea o por inyección en el músculo una vez cada 1 a 4 semanas. [11] [12]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ ɛ s t r ə d aɪ oʊ l v æ l ə r eɪ t / ES -trə- DY -ohl VAL -ə-RAYT [1] |
Nombres comerciales | Delestrogen, Progynon Depot, Progynova, muchos otros |
Otros nombres | EV; E2V; Valerato de estradiol; Pentanoato de estradiol; Valerianato de estradiol |
Vías de administración | Por vía oral , sublingual , inyección intramuscular , [2] inyección subcutánea |
Clase de droga | Estrógeno ; Éster de estrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Oral: 3-5% [3] [4] Inyección IM : 100% [5] [3] |
Enlace proteico | Estradiol: ~ 98% (a albúmina y SHBG ) [6] [7] |
Metabolismo | Escisión a través de esterasas en el hígado , la sangre y los tejidos [3] |
Metabolitos | Estradiol , ácido valérico y metabolitos del estradiol [3] |
Vida media de eliminación | Oral: 12 a 20 horas (como E2 ) [3] [6] Inyección IM : 4 a 5 días [3] |
Duración de la acción | Inyección IM : • 5 mg: 7 a 8 días [8] • 10 mg: 10 a 14 días [9] [10] • 40 mg: 2 a 3 semanas [9] • 100 mg: 3 a 4 semanas [9] |
Excreción | Orina (80%) [3] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.012.327 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 32 O 3 |
Masa molar | 356,498 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Punto de fusion | 144 a 145 ° C (291 a 293 ° F) |
Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios del valerato de estradiol incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , náuseas , dolor de cabeza y retención de líquidos . [13] [11] [12] El valerato de estradiol es un estrógeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [4] [3] [14] Es un éster de estrógeno y un profármaco de estradiol en el cuerpo. [14] [4] [3] Debido a esto, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [14] [15] [3] [16]
El valerato de estradiol se describió por primera vez en 1940 y se introdujo para uso médico en 1954. [17] [18] [19] Junto con el cipionato de estradiol , es uno de los ésteres de estradiol más utilizados. [20] El valerato de estradiol se usa en los Estados Unidos , Canadá , Europa y en gran parte del resto del mundo. [21] [22] Está disponible como medicamento genérico . [23]
Usos médicos
Los usos médicos del valerato de estradiol son los mismos que los del estradiol y otros estrógenos. Los ejemplos de indicaciones para el medicamento incluyen la terapia hormonal y la anticoncepción hormonal . En relación con este último, valerato de estradiol está disponible en combinación con una progestina como un combinado anticonceptivo oral que contiene estradiol (con dienogest ) [24] y como un anticonceptivo inyectable combinado . [25] [26] [27] Junto con el cipionato de estradiol , el undecilato de estradiol y el benzoato de estradiol, el valerato de estradiol se usa como una forma de terapia con estrógenos en dosis altas en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [28] [29] [30] [31] También se usa como una forma de terapia con estrógenos de dosis alta en el tratamiento del cáncer de próstata en los hombres. [11] El valerato de estradiol oral en dosis bajas (2 a 6 mg / día) se ha utilizado en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres que fueron previamente tratadas con inhibidores de la aromatasa y se beneficiaron de ellos, pero también adquirieron resistencia a ellos . [32] [33]
En los Estados Unidos , las indicaciones aprobadas de las inyecciones de valerato de estradiol incluyen el tratamiento de los sofocos moderados a severos y la atrofia vaginal asociados con la menopausia en las mujeres, el tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo , castración o insuficiencia ovárica primaria en las mujeres, y el paliativo tratamiento del cáncer de próstata avanzado en hombres. [11] En otras partes del mundo, el valerato de estradiol oral está igualmente aprobado para el tratamiento de los síntomas asociados con la menopausia o el hipoestrogenismo debido a la castración en mujeres. [12] Estos síntomas pueden incluir sofocos, brotes de sudor , trastornos del sueño , estados de ánimo depresivos , irritabilidad , dolores de cabeza y mareos . [12]
El valerato de estradiol por inyección intramuscular se usa generalmente en una dosis de 10 a 20 mg cada 4 semanas en el tratamiento de los síntomas de la menopausia y el hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en mujeres. [11] En el pasado, se usaba en dosis aún más altas de 10 a 40 cada 1 a 4 semanas para el reemplazo de estrógenos. [34] El valerato de estradiol generalmente se usa en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en hombres en una dosis de 30 mg o más cada 1 a 2 semanas por inyección intramuscular. [11] En las mujeres transgénero, el valerato de estradiol administrado por inyección intramuscular generalmente se usa en una dosis de 5 a 20 mg, pero hasta 30 a 40 mg, una vez cada 2 semanas. [29] [30] [28] El valerato de estradiol también se ha usado en una dosis de 10 a 40 mg por inyección intramuscular para limitar el sangrado en mujeres con hemorragia debido a hemorragia uterina disfuncional . [35] : 318 [36] : 60
Ruta / formulario | Estrógeno | Bajo | Estándar | Elevado | |||
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Oral | Estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | |||
Valerato de estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | ||||
Acetato de estradiol | 0,45 a 0,9 mg / día | 0,9-1,8 mg / día | 1.8-3.6 mg / día | ||||
Estrógenos conjugados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estrógenos esterificados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estropipato | 0,75 mg / día | 1,5 mg / día | 3 mg / día | ||||
Estriol | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | 4 a 8 mg / día | ||||
Etinilestradiol a | 2,5 μg / día | 5-15 μg / día | - | ||||
Aerosol nasal | Estradiol | 150 μg / día | 300 μg / día | 600 μg / día | |||
Parche transdérmico | Estradiol | 25 μg / día b | 50 μg / día b | 100 μg / día b | |||
Gel transdérmico | Estradiol | 0,5 mg / día | 1 a 1,5 mg / día | 2-3 mg / día | |||
Vaginal | Estradiol | 25 μg / día | - | - | |||
Estriol | 30 μg / día | 0,5 mg 2 veces / semana | 0,5 mg / día | ||||
Inyección IM o SC | Valerato de estradiol | - | - | 4 mg 1x / 4 semanas | |||
Cipionato de estradiol | 1 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 3 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 5 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | ||||
Benzoato de estradiol | 0,5 mg 1 vez por semana | 1 mg 1x / semana | 1,5 mg 1x / semana | ||||
Implante SC | Estradiol | 25 mg 1x / 6 meses | 50 mg 1x / 6 meses | 100 mg 1x / 6 meses | |||
Notas al pie: a = Ya no se usa ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (usado durante 3-4 días o 7 días), dependiendo de la formulación. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Formas disponibles
El valerato de estradiol está y ha estado disponible en forma de viales y ampollas de solución oleosa para inyección intramuscular en concentraciones de 4, 5, 10, 20 y 40 mg / ml y en forma de comprimidos orales a dosis de 0,5, 1, 2 y 4 mg por tableta. [37] [17] [38] [39] En los Estados Unidos , está específicamente disponible en formulaciones de 10, 20 y 40 mg / ml en solución de aceite (como Delestrogen, así como genéricos ). [37] Aparte del valerato de estradiol, las únicas otras formulaciones de estrógenos inyectables que permanecen disponibles en los Estados Unidos son el cipionato de estradiol (5 mg / ml en solución oleosa) y los estrógenos conjugados (25 mg / vial en solución). [37] Algunas o todas las tabletas orales de valerato de estradiol están micronizadas , de manera similar a las tabletas orales de estradiol. [40]
Además de las formulaciones de un solo fármaco, el valerato de estradiol oral está disponible en combinación con el dienogest de progestina como anticonceptivo oral combinado y el valerato de estradiol intramuscular se comercializa a una concentración de 5 mg / ml en combinación con el caproato de progestina hidroxiprogesterona y con la progestina noretisterona enantate como anticonceptivos inyectables combinados . [37] [24] [25] [26] [27] [1] El valerato de estradiol intramuscular también se comercializa a una concentración de 4 mg / ml en combinación con el andrógeno débil y enantato de prasterona neurosteroide ( enantato de DHEA ) y con el andrógeno enantato de testosterona para su uso en la terapia hormonal menopáusica, pero esta última formulación ha sido descontinuada. [41] [37] La disponibilidad de productos que contienen valerato de estradiol varía en todo el mundo. [1]
Ruta | Ingrediente | Formulario | Dosis [b] | Nombres de marca [c] |
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Oral | Estradiol | Tableta | 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 4 mg | Estrace, ovociclina |
Valerato de estradiol | Tableta | 0,5, 1, 2, 4 mg | Progynova | |
Transdérmico | Estradiol | Parche | 14, 25, 37,5, 50, 60, 75, 100 µg / día | Climara, Vivelle |
Bomba de gel | 0.06% (0.52, 0.75 mg / bomba) | Elestrin, EstroGel | ||
Paquete de gel | 0,1% (0,25, 0,5, 1,0 mg / paquete) | DiviGel, Sandrena | ||
Emulsión | 0,25% (25 µg / bolsa) | Estrasorb | ||
Rociar | 1,53 mg / spray | Evamist, Lenzetto | ||
Vaginal | Estradiol | Tableta | 10, 25 µg | Vagifem |
Crema | 0,01% (0,1 mg / gramo) | Estrace | ||
Insertar | 4, 10 µg | Imvexxy | ||
Anillo | 2 mg / anillo (7,5 µg / d, 3 meses ) | Estring | ||
Acetato de estradiol | Anillo | 50, 100 µg / d, 3 meses | Femring | |
Inyección [d] | Estradiol | Microesferas | 1 mg / mL | Juvenum E |
Benzoato de estradiol | Solución de aceite | 0,167, 0,2, 0,333, 1, 1,67, 2, 5, 10, 20, 25 mg / ml | Progynon-B | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite | 1, 3, 5 mg / mL | Depo-estradiol | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite | 5, 10, 20, 40 mg / mL | Depósito de Progynon | |
Implante | Estradiol | Bolita | 20, 25, 50, 100 mg, 6 meses. | Implantes de estradiol |
Notas y fuentes:
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Contraindicaciones
Contraindicaciones de estrógenos incluyen coagulación problemas, enfermedades cardiovasculares , enfermedad del hígado , y ciertos cánceres sensibles a las hormonas tales como cáncer de mama y cáncer de endometrio , entre otros. [55] [56] [57] [58]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios del valerato de estradiol son los mismos que los del estradiol. Ejemplos de tales efectos secundarios incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos , náuseas , hinchazón , edema , dolor de cabeza y melasma . [13] [59] La terapia con estrógenos en dosis altas con inyecciones de valerato de estradiol también puede aumentar el riesgo de tromboembolismo , cambios en el perfil de lípidos en sangre , mayor resistencia a la insulina y mayores niveles de prolactina . [59]
Sobredosis
El valerato de estradiol se ha utilizado en dosis muy altas de 40 a 100 mg una vez por semana en mujeres y hombres, sin que se hayan observado signos evidentes de toxicidad aguda . [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] Los síntomas de una sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , distensión abdominal , aumento de peso , retención de agua , sensibilidad en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [55] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógeno. [55]
Interacciones
Los inhibidores e inductores del citocromo P450 pueden influir en el metabolismo del estradiol y, por extensión, en los niveles circulantes de estradiol. [71]
Farmacología
Farmacodinamia
El valerato de estradiol es un éster de estradiol o un profármaco de estradiol . [14] [4] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [4] [14] La afinidad del valerato de estradiol por el receptor de estrógeno es aproximadamente 50 veces menor que la del estradiol. [3] Además, el valerato de estradiol se escinde rápidamente en estradiol y no puede alcanzar los tejidos diana en concentraciones significativas, si es que lo hace. [3] Como tal, el valerato de estradiol es esencialmente inactivo en términos de efecto estrogénico en sí mismo, actuando únicamente como un profármaco del estradiol. [3] El peso molecular del valerato de estradiol es aproximadamente el 131% del de estradiol debido a la presencia de su éster de valerato C17β y, por lo tanto, el valerato de estradiol contiene aproximadamente el 76% de la cantidad de estradiol de una dosis igual de estradiol. [21] [22] Aparte del ajuste de la dosis para tener en cuenta la diferencia en el peso molecular, el valerato de estradiol oral se considera equivalente al estradiol oral. [3] Debido a que el valerato de estradiol es un profármaco del estradiol, se considera que es una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [14] [15] [16]
Estrógeno | Otros nombres | RBA (%) a | REP (%) b | |||
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ER | ERα | ERβ | ||||
Estradiol | E2 | 100 | 100 | 100 | ||
3-sulfato de estradiol | E2S; E2-3S | ? | 0,02 | 0,04 | ||
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | ? | 0,02 | 0,09 | ||
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | ? | 0,002 | 0,0002 | ||
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | 1.1 | 0,52 | ||
17β-acetato de estradiol | E2-17A | 31–45 | 24 | ? | ||
Diacetato de estradiol | EDA; 3,17β-diacetato de estradiol | ? | 0,79 | ? | ||
Propionato de estradiol | EP; 17β-propionato de estradiol | 19-26 | 2.6 | ? | ||
Valerato de estradiol | EV; 17β-valerato de estradiol | 2-11 | 0,04-21 | ? | ||
Cipionato de estradiol | CE; 17β-cipionato de estradiol | ? C | 4.0 | ? | ||
Palmitato de estradiol | 17β-palmitato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estearato de estradiol | 17β-estearato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 11 | 5.3–38 | 14 | ||
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | 2 | 0,004 | 0,002 | ||
Glucurónido de estrona | E1G; Estrona 3-glucurónido | ? | <0,001 | 0,0006 | ||
Etinilestradiol | EE; 17α-etinilestradiol | 100 | 17–150 | 129 | ||
Mestranol | EE 3-metil éter | 1 | 1.3–8.2 | 0,16 | ||
Quinestrol | EE 3-ciclopentil éter | ? | 0,37 | ? | ||
Notas a pie de página: a = Las afinidades de unión relativas (RBA) se determinaron mediante el desplazamiento in vitro del estradiol marcado de los receptores de estrógeno (RE) generalmente del citosol uterino de roedores . Los ésteres de estrógeno se hidrolizan de forma variable en estrógenos en estos sistemas (longitud de cadena de éster más corta -> mayor velocidad de hidrólisis) y los ER RBA de los ésteres disminuyen fuertemente cuando se evita la hidrólisis. b = Las potencias estrogénicas relativas (REP) se calcularon a partir de concentraciones efectivas medias máximas (CE 50 ) que se determinaron mediante ensayos de producción in vitro de β-galactosidasa (β-gal) y proteína verde fluorescente (GFP) en levaduras que expresan REα y ERβ humano . Tanto las células de mamíferos como las levaduras tienen la capacidad de hidrolizar los ésteres de estrógenos. c = Las afinidades del cipionato de estradiol por los RE son similares a las del valerato de estradiol y el benzoato de estradiol ( figura ). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Compuesto | Dosis para usos específicos (mg generalmente) [a] | ||||||
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ETD [b] | EPD [b] | MSD [b] | MSD [c] | OID [c] | TSD [c] | ||
Estradiol (sin micrones) | 30 | ≥120–300 | 120 | 6 | - | - | |
Estradiol (micronizado) | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | > 5 | > 8 | |
Valerato de estradiol | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | - | > 8 | |
Benzoato de estradiol | - | 60-140 | - | - | - | - | |
Estriol | ≥20 | 120-150 [d] | 28-126 | 1–6 | > 5 | - | |
Succinato de estriol | - | 140-150 [d] | 28-126 | 2-6 | - | - | |
Sulfato de estrona | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
Estrógenos conjugados | 5-12 | 60–80 | 8.4-25 | 0,625-1,25 | > 3,75 | 7.5 | |
Etinilestradiol | 200 μg | 1-2 | 280 μg | 20–40 μg | 100 μg | 100 μg | |
Mestranol | 300 μg | 1,5–3,0 | 300–600 μg | 25-30 μg | > 80 μg | - | |
Quinestrol | 300 μg | 2-4 | 500 μg | 25–50 μg | - | - | |
Metilestradiol | - | 2 | - | - | - | - | |
Dietilestilbestrol | 2.5 | 20-30 | 11 | 0,5–2,0 | > 5 | 3 | |
Dipropionato de DES | - | 15-30 | - | - | - | - | |
Dienestrol | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4,0 | - | - | |
Diacetato de dienestrol | 3-5 | 30–60 | - | - | - | - | |
Hexestrol | - | 70-110 | - | - | - | - | |
Clorotrianiseno | - | > 100 | - | - | > 48 | - | |
Metallenestril | - | 400 | - | - | - | - | |
Fuentes y notas al pie:
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Estrógeno | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL - C | SHBG | CBG | AGT | Hígado |
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Estradiol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
Estrona | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
Sulfato de estrona | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8-0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1.4–1.5 | 0,56–1,7 |
Estrógenos conjugados | 1.2 | 1,5 | 2.0 | 1.1–1.3 | 1.0 | 1,5 | 3.0–3.2 | 1.3–1.5 | 5,0 | 1.3–4.5 |
Sulfato de equilina | ? | ? | 1.0 | ? | ? | 6.0 | 7.5 | 6.0 | 7.5 | ? |
Etinilestradiol | 120 | 150 | 400 | 60-150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2.9–5.0 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | 2.9-3.4 | ? | ? | 26-28 | 25–37 | 20 | 5,7–7,5 |
Fuentes y notas a pie de página Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = Aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas . Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
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EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5-2 ≈ 2-7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas
La influencia de 2 mg / día de valerato de estradiol oral sobre los factores de coagulación es menor que la de 10 μg / día de etinilestradiol oral . [91] [24] [92] [93] [94] Se descubrió que el etinilestradiol oral a 10 μg / día tiene aproximadamente 1,5 a 2,5 veces el impacto de 2 mg / día de valerato de estradiol oral sobre el colesterol HDL y los triglicéridos . [95] [96] [97] La influencia de 20 o 50 μg / día de etinilestradiol oral sobre los factores de coagulación y el colesterol HDL es notablemente mayor que la de 2 mg / día de valerato de estradiol oral. [95] [98]
Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen estradiol, que contienen de 1 a 3 mg / día de estradiol o valerato de estradiol, aumentan los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en 1,5 veces. [99] [100] Se encontró que el valerato de estradiol oral a 6 mg / día aumenta los niveles de SHBG de 2,5 a 3 veces en mujeres transgénero . [101] [102] A modo de comparación, se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol y una progestina con actividad androgénica o antiandrogénica mínima aumentan los niveles de SHBG entre tres y cuatro veces. [103]
Farmacocinética
Independientemente de la vía de administración , el valerato de estradiol se comporta como un profármaco del estradiol mediante la escisión por las esterasas en estradiol y el ácido valérico de ácido graso natural . [4] [14] [3] [104] Esta escisión ocurre no solo en el hígado , sino también en la sangre y en los tejidos , y la hidrólisis del valerato de estradiol en estradiol y ácido valérico es completa independientemente de si se administra el medicamento por vía oral o parenteral . [3] Se encuentran niveles altos de estradiol circulante después de una inyección intravenosa de valerato de estradiol, y esto indica una escisión muy rápida del medicamento al entrar en la circulación. [3]
Administracion oral
La esterificación de la posición C17β del estradiol como en el valerato de estradiol reduce el metabolismo del valerato de estradiol por la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD). [4] Como aproximadamente el 80% del estradiol se metaboliza en estrona (y sulfato de estrona) por 17β-HSD durante el metabolismo de primer paso , esto mejora la estabilidad metabólica y, por lo tanto, la biodisponibilidad del valerato de estradiol. [14] Sin embargo, el valerato de estradiol se hidroliza en estradiol y ácido valérico en los intestinos y, por lo tanto, todavía está sujeto a un extenso metabolismo de primer paso. [4] Como tal, la biodisponibilidad oral del valerato de estradiol es solo alrededor del 3 al 5%, y es similar a la del estradiol oral. [3] [4] [105] Todos los comprimidos orales en los casos de estradiol y valerato de estradiol parecen estar micronizados. [40] Debido a su naturaleza como profármaco de estradiol convertido rápidamente, la farmacocinética del valerato de estradiol oral es similar a la del estradiol oral. [3] [4] Además, la farmacodinamia y la potencia (después de tener en cuenta las diferencias en el peso molecular ) del valerato de estradiol oral se consideran equivalentes a las del estradiol oral. [3] Esto también es especialmente cierto para los efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas (por ejemplo, de SHBG ), nuevamente después de considerar las diferencias en el peso molecular entre los dos compuestos. [3]
Se ha encontrado que una dosis de 1 mg / día de valerato de estradiol oral produce concentraciones circulantes aproximadas de 50 pg / ml de estradiol y 160 pg / ml de estrona, mientras que una dosis de 2 mg / día da como resultado niveles circulantes de 60 pg / ml de estradiol y 300 pg / ml de estrona. [106] Estas concentraciones de estradiol y estrona son comparables a las observadas con 1 y 2 mg / día de estradiol oral. [106] Una revisión de estudios seleccionados informó un rango de niveles máximos de estradiol promedio de 24 a 140 pg / ml que ocurren de 1 a 12 horas después de la administración de 2 mg de valerato de estradiol oral. [3] Un estudio encontró que, de acuerdo con sus diferencias en los pesos moleculares, el estradiol oral producía niveles más altos de estradiol que el valerato de estradiol oral. [107] Asimismo, otros estudios encontraron que los niveles de estradiol y estrona son muy similares después de la administración oral de dosis aproximadamente equimolares de estradiol (1,5 mg) y valerato de estradiol (2 mg). [108] [109] [110] Un estudio de valerato de estradiol oral en dosis altas encontró niveles de estradiol de aproximadamente 250 pg / ml después de una dosis única de 10 mg en tres mujeres. [105]
Niveles de estradiol ajustados al inicio después de una dosis oral única de 1,5 mg de estradiol micronizado o 2,0 mg de valerato de estradiol en mujeres posmenopáusicas. [111] [110] La fuente fue Timmer & Geurts (1999). [110]
Niveles de estradiol después de una dosis oral única de 2 mg de estradiol micronizado o 2 mg de valerato de estradiol y con la administración oral continua de 2 mg / día de estradiol micronizado o 2 mg / día de valerato de estradiol (en estado estacionario) en mujeres posmenopáusicas. [107] La fuente fue Wiegratz et al. (2001). [107]
Administración sublingual
El valerato de estradiol se ha estudiado por administración sublingual en mujeres premenopáusicas con el propósito de controlar el ciclo y suprimir la ovulación en la donación de óvulos y la subrogación . [112] [113] Se ha investigado para esta indicación, junto con el estradiol vaginal y transdérmico , porque el valerato de estradiol oral a veces no puede lograr niveles adecuados de estradiol y, por lo tanto, un control del ciclo adecuado en esta situación. [112] [113] La administración sublingual de valerato de estradiol evita el primer paso que ocurre con la vía oral y da como resultado niveles más altos de estradiol y un mejor control del ciclo. [112] [113] El valerato de estradiol sublingual también se usa en la terapia hormonal para mujeres transgénero. [114]
Se ha encontrado que la administración de 2 mg de comprimidos de valerato de estradiol micronizados orales (Progynova, Schering) por vía sublingual 3 o 4 veces al día da como resultado niveles de estradiol circulante de aproximadamente 290 pg / ml a 460 pg / ml en mujeres premenopáusicas (el tiempo de las mediciones no dado). [112] [113] Los niveles de estradiol en estado estacionario se alcanzaron en aproximadamente 2 o 3 días. [112] [113] Los niveles de progesterona , hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo se suprimieron considerablemente y se previnieron la ovulación, así como los aumentos hormonales asociados a mitad del ciclo. [112] [113] De manera similar a la administración oral de estradiol, pero a diferencia de las vías vaginal y transdérmica, la proporción de estradiol a estrona disminuye con la administración sublingual de valerato de estradiol o estradiol. [112] [113] [115]
Inyección intramuscular
A diferencia de la administración oral, la biodisponibilidad del valerato de estradiol es completa (es decir, 100%) mediante inyección intramuscular.% [5] [3] [4] Debido a la biodisponibilidad mucho mayor del valerato de estradiol intramuscular en comparación con la oral, el primero es sustancialmente más fuerte (en términos de potencia) que este último. [3] Como ejemplo, se dice que una sola inyección intramuscular de 4 mg equivale aproximadamente a 2 mg / día de la medicación administrada por vía oral en el transcurso de 3 semanas. [3] El valerato de estradiol, cuando se administra por vía intramuscular en aceite , tiene una duración relativamente larga debido a la formación de un depósito intramuscular desde el cual el medicamento se libera y absorbe lentamente. [3] [116] Tras la inyección intramuscular de valerato de estradiol en una solución oleosa, el disolvente (es decir, aceite) se absorbe y se forma un depósito microcristalino primario dentro del músculo en el lugar de la inyección. [4] Además, también se puede formar un depósito secundario en el tejido adiposo . [4] La liberación lenta de valerato de estradiol es causada por el aumento de la lipofilicidad del medicamento, que a su vez se debe a su largo resto de éster de ácido valérico de ácido graso . [3] Se informa que la vida media de eliminación del valerato de estradiol en aceite administrado por vía intramuscular es de 4 a 5 días. [3]
Se ha encontrado que una sola inyección intramuscular de 4 mg de valerato de estradiol da como resultado niveles circulantes máximos de estradiol de aproximadamente 390 pg / ml dentro de los 3 días de la administración, con niveles que disminuyen a 100 pg / ml (línea de base, en el estudio) de 12 a 13 días. [41] Los estudios en general han encontrado que una sola inyección intramuscular de 4 mg de valerato de estradiol da como resultado niveles máximos de estradiol de 240 a 540 pg / ml después de 1 a 5 días después de la administración. [117] Un estudio encontró que una sola inyección intramuscular de 5 mg de valerato de estradiol resultó en niveles circulantes máximos de 667 pg / ml de estradiol y 324 pg / ml de estrona en aproximadamente 2 y 3 días, respectivamente. [8] La duración del valerato de estradiol a esta dosis y en este estudio se consideró de 7 a 8 días. [8] Otros estudios han encontrado que dosis mayores de valerato de estradiol intramuscular que exceden los 20 mg tienen una duración de más de 15 días. [8] Un tercer estudio, en contraste con el estudio anterior, encontró que una sola inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol resultó en niveles máximos de estradiol de 506 a 544 pg / mL y niveles máximos de estrona de 205 a 219 pg / mL en posmenopáusicas mujeres. [118]
Con las inyecciones intramusculares de valerato de estradiol, se ha informado que una dosis de 5 mg tiene una duración de 7 a 8 días, 10 mg una duración de 10 a 14 días, 40 mg una duración de 2 a 3 semanas (14 a 21 días ) y 100 mg con una duración de 3 a 4 semanas (21 a 28 días). [9] [10] [8]
Un estudio de pseudoembarazo con inyecciones intramusculares de 40 mg / semana de valerato de estradiol y 250 mg / semana de caproato de hidroxiprogesterona en mujeres con deficiencia de estrógenos observó niveles de estradiol de aproximadamente 3100 pg / ml a los 3 meses de terapia y 2500 pg / ml a los 6 meses de terapia. . [61]
Estrógeno | Dosis | C máx. | T max | Duración |
---|---|---|---|---|
Benzoato de estradiol | 5 mg | E2 : 940 pg / mL E1 : 343 pg / mL | E2 : 1,8 días E1 : 2,4 días | 4-5 días |
Valerato de estradiol | 5 mg | E2 : 667 pg / mL E1 : 324 pg / mL | E2 : 2,2 días E1 : 2,7 días | 7-8 días |
Cipionato de estradiol | 5 mg | E2 : 338 pg / mL E1 : 145 pg / mL | E2 : 3,9 días E1 : 5,1 días | 11 días |
Notas: Todo mediante inyección im de una solución de aceite . Determinaciones mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica . Fuentes: Ver plantilla. |
Niveles de estrógeno después de una única inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol en aceite en 24 mujeres posmenopáusicas. [118] Se hicieron determinaciones tanto para Progynon Depot 10 como para Estradiol Depot 10, para un total de 48 mediciones por punto. [118] Los ensayos se realizaron utilizando GC / MS - NCI / SIM . [118] La fuente fue Schug et al. (2012). [118]
Niveles hormonales después de una única inyección intramuscular de 5 mg de valerato de estradiol en aceite en 17 mujeres posmenopáusicas. [119] Los ensayos se realizaron mediante EIA . [119] Los niveles de estrona probablemente se sobrestimaron, posiblemente debido a la reactividad cruzada del ensayo con conjugados de estrógeno . [118] La fuente fue Göretzlehner et al. (2002). [119]
Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 5 mg de diferentes ésteres de estradiol en aceite en aproximadamente 10 mujeres premenopáusicas cada una. [8] Los ensayos se realizaron utilizando RIA con CS . [8] La fuente fue Oriowo et al. (1980). [8]
Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol o 100 mg de undecilato de estradiol en aceite, ambos en 4 individuos cada uno. [120] No se describieron las características de los sujetos ni el método de ensayo. [120] La fuente fue Vermeulen (1975). [120]
Niveles de estradiol y DHEA después de una única inyección intramuscular de Gynodian Depot (4 mg de valerato de estradiol, 200 mg de enantato de prasterona en aceite) o Primogyn Depot (10 mg de valerato de estradiol en aceite) en mujeres. [121] [122] [123] Los ensayos se realizaron mediante RIA . [122] [123] Las fuentes fueron Düsterberg & Wendt (1983) y Rauramo et al. (1980). [121] [122] [123]
Niveles de estradiol después de una infusión intravenosa corta de 20 mg de estradiol en solución acuosa o una inyección intramuscular de dosis equimolares de ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres posmenopáusicas. [124] [125] Los ensayos se realizaron usando RIA con CS . [124] [125] La fuente fue Geppert (1975). [124] [125]
Niveles de estradiol después de una inyección intramuscular de 10 mg de valerato de estradiol en aceite, Climacteron (150 mg de enantato de testosterona , 1 mg de benzoato de estradiol , 7.5 mg de dienantato de estradiol en aceite) y grupo de control en 20, 11 y 11 mujeres ovariectomizadas, respectivamente. [126] Los ensayos se realizaron utilizando RIA . [126] La fuente fue Sherwin et al. (1987). [126]
Curvas simplificadas de niveles de estradiol después de la inyección de diferentes ésteres de estradiol en mujeres. [127] La fuente fue Garza-Flores (1994). [127]
Inyección subcutánea
Los ésteres de estradiol como el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol se pueden administrar mediante inyección subcutánea en lugar de inyección intramuscular. [128] [129]
Inyección intravenosa
Se ha estudiado la administración de valerato de estradiol por inyección intravenosa. [3] [117] Se ha descubierto que se escinde muy rápidamente en estradiol. [3] [117] La biodisponibilidad y el metabolismo del valerato de estradiol no difieren entre la inyección intravenosa y la intramuscular. [117] Por el contrario, la inyección intravenosa de valerato de estradiol tiene una duración muy corta, mientras que la inyección intramuscular tiene una duración prolongada y una vida media de eliminación . [117]
Química
El valerato de estradiol es un esteroide estrano sintético y el éster de ácido graso valerato (pentanoato) C17β del estradiol . [21] [22] También se conoce como 17β-valerato de estradiol o como estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol 17β-pentanoato. [21] [22] Otros ésteres comunes de estradiol en uso incluyen cipionato de estradiol , enantato de estradiol y acetato de estradiol , los dos primeros son ésteres C17β de estradiol de forma similar al valerato de estradiol y el último es el éster acetato C3 de estradiol . [21] [22]
El coeficiente de reparto experimental octanol / agua (logP) del valerato de estradiol es 5,6. [130]
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Historia
El valerato de estradiol fue patentado por Ciba en 1940 y 1941, con una fecha de prioridad de 1936. [17] [131] Fue sintetizado y estudiado, junto con una variedad de otros ésteres de estradiol , por Karl Junkmann de Schering AG en 1953. [132 ] [133] El medicamento se introdujo por primera vez para uso médico mediante inyección intramuscular en 1954 por Schering en Europa con el nombre comercial Progynon Depot y por Squibb en los Estados Unidos con el nombre comercial Delestrogen. [18] [19] [134] En 1966, Schering introdujo el valerato de estradiol oral para uso médico en Europa con el nombre comercial Progynova. [135] [136] [137] [138] [139] En 1967 se publicó un informe sobre su metabolismo. [140] Se cree que la esterificación del estradiol, como en el valerato de estradiol, mejora su estabilidad metabólica con la administración oral. [4] [3] [141] En 1968, las preparaciones micronizadas de valerato de estradiol oral se introdujeron por primera vez con las marcas Progynova 21 y Progynova 21 mite. [135] Junto con el benzoato de estradiol (1933) [142] [143] [144] y el cipionato de estradiol (1952), [145] el valerato de estradiol es uno de los ésteres de estradiol más utilizados. [20]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
El valerato de estradiol es el nombre genérico del fármaco y su INN , USAN , BANM y JAN , mientras que el valerato de estradiol era antes su BANM . [21] [22] [146]
Nombres de marca
El valerato de estradiol se ha comercializado con las marcas Altadiol, Androtardyl-Oestradiol, Ardefem, Climaval, Cyclabil, Cyclocur, Deladiol, Delahormone Unimatic, Delestrogen, Delestrogen 4X, Depogen, Diol-20, Dioval, Ditate, Dura-Estate, Dura-Estradiol , Duratrad, Duragen, Estate, Estra-L, Estradiol Depot, Estraval, Estraval Depot, Estraval PA, Estravel, Femogen, Femogex, Gynogen LA, Gynokadin, Lastrogen, Menaval, Merimono, Neofollin, Nuvelle, Oestrogynal, Ostrin Depo, Pelanin, Pharlon, Postoval, Primogyna, Primogyn, Primogyn Depot, Progynon, Progynon Depot, Progynova, Repestrogen, Repo-Estra, Reposo-E, Retestrin, Ronfase, Span-Est, Testaval y Valergen, entre otros. [21] [22] [18] [147] [146] Neofollin es una solución oleosa de valerato de estradiol. [148] [149]
Disponibilidad
El valerato de estradiol oral se utiliza principalmente en Europa , bajo la marca Progynova. [150] Aunque anteriormente el valerato de estradiol oral estaba disponible en los Estados Unidos , [22] ya no está disponible en este país, excepto en combinación con dienogest como anticonceptivo oral combinado (bajo la marca comercial Natazia). [37] El valerato de estradiol por inyección intramuscular está disponible con el nombre comercial Delestrogen en los Estados Unidos y Canadá y con el nombre comercial Progynon Depot en Europa y en otras partes del mundo. [37] [22]
Investigar
SH-834 era una combinación de 90 mg de valerato de estradiol y 300 mg de caproato de gestonorona para inyección intramuscular semanal que fue desarrollada por Schering en la década de 1970. [151] [152] [153] Se investigó clínicamente como tratamiento para el cáncer de mama y resultó ser eficaz, pero nunca se comercializó. [151] [154] [153]
Ver también
- Valerato de estradiol / caproato de hidroxiprogesterona
- Valerato de estradiol / enantato de noretisterona
- Valerato de estradiol / enantato de prasterona
- Valerato de estradiol / enantato de testosterona
Referencias
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Los estrógenos naturales considerados aquí incluyen: [...] ésteres de 17β-estradiol, como valerato de estradiol, benzoato de estradiol y cipionato de estradiol. La esterificación tiene como objetivo una mejor absorción después de la administración oral o una liberación sostenida del depósito después de la administración intramuscular. Durante la absorción, los ésteres son escindidos por esterasas endógenas y se libera el 17β-estradiol farmacológicamente activo; por lo tanto, los ésteres se consideran estrógenos naturales.
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Intramuscular: Para terapia de reemplazo, (estradiol, benzoato de estradiol) 0.5 a 1.5 mg dos o tres veces por semana; (Cipionato de estradiol) 1 a 5 mg por semana durante dos o tres semanas; (Dipropionato de estradiol) 1 a 5 mg cada una o dos semanas; (Valerato de estradiol) 10 a 40 mg cada una a cuatro semanas.
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El valerato de estradiol y el estradiol en forma micronizada son los estrógenos más utilizados por vía oral para la terapia de sustitución de esteroides. Nuestro régimen, como el de la mayoría de los otros grupos, [...] es el valerato de estradiol (Progynova; Schering, Berlín, Alemania) administrado en varias concentraciones a lo largo del ciclo [...]. De acuerdo con el protocolo de Norfolk, se administran 2 mg de valerato de estradiol micronizado en los días 1 a 5 del ciclo. [...] En forma de comprimidos, el valerato de estradiol micronizado también se absorbe eficazmente [...]
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Dosierungsbeispiele bei Mammahypoplasie und Infantilismus [...] Parenteral 1. 40 mg Estradiolvalerat (Estradiol-Depot 10 mg JENAPHARM) und 250 mg Hydroxyprogesteroncaproat (Progesteron-Depot JENAPHARM, Proluton Depot) im einmal Wochentlich ünchen. 2. 20-40 mg de estradiolvalerat (Estradiol-Depot 10 mg JENAPHARM) im in der ersten und zweiten Woche. 40 mg de estradiolvalerat (Estradiol-Depot 10 mg JENAPHARM) y 250 mg de hidroxiprogesteroncaproat (Progesteron-Depot JENAPHARM, Proluton Depot) im in der dritten und vierten Woche. Therapiedauer 4–5 Monate. Evtl. Abstand zwischen 2 Injektionen auf 2 Wochen erweitern (Abb. 6.2).
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El tratamiento con estrógenos, como ya se indicó, es de gran ayuda pero no cura. He empleado Delestrogen de Squibb, una preparación muy potente y de absorción lenta que es, químicamente, valerato de estradiol (40 mg. A 1 cc); o el aún más potente Delestrec, que es undecilato de estradiol (100 mg. a 1 cc). Esta preparación, sin embargo, aún no está en el mercado en este país, aunque se usa ampliamente en Europa. En la mayoría de los casos, usé de 30 a 100 mg. semanalmente, o cada dos o tres semanas, por inyección intramuscular.
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No hay duda de que la conversión del endometrio con inyecciones de preparaciones de hormonas estrogénicas tanto sintéticas como nativas tiene éxito, pero la opinión de si las preparaciones nativas administradas por vía oral pueden producir una proliferación mucosa cambia con diferentes autores. PEDERSEN-BJERGAARD (1939) pudo demostrar que el 90% de la foliculina captada en la sangre de la vena portae se inactiva en el hígado. Ni KAUFMANN (1933, 1935), RAUSCHER (1939, 1942) ni HERRNBERGER (1941) lograron que el endometrio de castración proliferara utilizando grandes dosis de preparaciones de estrona o estradiol administradas por vía oral. NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) y FERIN (1941) informan de otros resultados; lograron convertir un endometrio de castración atrófica en una mucosa de proliferación inequívoca con 120-300 de estradiol o con 380 de estrona.
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