La proteína de caja forkhead O1 ( FOXO1 ), también conocida como forkhead en rabdomiosarcoma ( FKHR ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen FOXO1 . [5] FOXO1 es un factor de transcripción que desempeña un papel importante en la regulación de la gluconeogénesis y la glucogenólisis mediante la señalización de la insulina , y también es fundamental para la decisión de un preadipocito de comprometerse con la adipogénesis . [6] Se regula principalmente a través de la fosforilación en múltiples residuos; suLa actividad transcripcional depende de su estado de fosforilación. [7] [8]
FOXO1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FOXO1 , FKH1, FKHR, FOXO1A, caja de horquilla O1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 136533 MGI : 1890077 HomoloGene : 1527 GeneCards : FOXO1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Adipogénesis
FOXO1 regula negativamente la adipogénesis . [9] Actualmente, el mecanismo exacto por el cual esto se logra no se comprende del todo. En el modelo actualmente aceptado, FOXO1 regula negativamente la adipogénesis al unirse a los sitios promotores de PPARG y evitar su transcripción. Se requieren niveles crecientes de PPARG para iniciar la adipogénesis; al evitar su transcripción, FOXO1 evita la aparición de adipogénesis. Durante la estimulación por insulina, FOXO1 se excluye del núcleo y posteriormente es incapaz de prevenir la transcripción de PPARG e inhibir la adipogénesis. [10] Sin embargo, existe evidencia sustancial que sugiere que existen otros factores que median la interacción entre FOXO1 y el promotor PPARG, y que la inhibición de la adipogénesis no depende completamente de que FOXO1 prevenga la transcripción de PPARG. [11] El hecho de no comprometerse con la adipogénesis se debe principalmente a que FOXO1 activo detiene la célula en G0 / G1 a través de la activación de objetivos aguas abajo aún desconocidos, con un objetivo putativo que es SOD2 . [12]
FOXO1 pertenece a la familia forkhead de factores de transcripción que se caracterizan por un dominio de horquilla distinto . La función específica de este gen aún no se ha determinado; sin embargo, puede desempeñar un papel en el crecimiento y la diferenciación miogénica . [13] FOXO1 es esencial para el mantenimiento de la pluripotencia ESC humana. Esta función probablemente esté mediada por el control directo de FOXO1 de la expresión génica de OCT4 y SOX2 a través de la ocupación y activación de sus respectivos promotores. [14] En las células hepáticas, este factor de transcripción parece aumentar la expresión de PEPCK y glucógeno-6-fosfatasa (las mismas enzimas que se bloquean a través de la vía metformina / AMPK / SHP ). El bloqueo de este factor de transcripción ofrece una oportunidad para nuevas terapias para la diabetes mellitus. [15] En las células alfa pancreáticas FoxO1 es importante en la regulación prepro- glucagón expresión. [16] En las células beta pancreáticas, FOXO1 media los efectos del péptido 1 similar al glucagón sobre la masa de células beta pancreáticas. [17]
Gluconeogénesis y glucogenólisis
Cuando el nivel de glucosa en sangre es alto, el páncreas libera insulina en el torrente sanguíneo. La insulina provoca entonces la activación de PI3K , que posteriormente fosforila Akt . Akt luego fosforila FOXO1, provocando la exclusión nuclear. [18] [19] Este FOXO1 fosforilado es luego ubiquitinado y degradado por el proteosoma. [20] La fosforilación de FOXO1 es irreversible; esto prolonga el efecto inhibidor de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y la producción de glucosa hepática. Posteriormente, la transcripción de glucosa 6-fosfatasa disminuye, lo que en consecuencia disminuye las tasas de gluconeogénesis y glucogenólisis . [21] FOXO1 también activa la transcripción de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es necesaria para la gluconeogénesis. [22] La actividad de FOXO1 también está regulada a través de la acetilación inducida por CBP [23] en Lys -242, Lys-245 y Lys-262. Estos residuos de lisina se encuentran dentro del dominio de unión al ADN ; La acetilación inhibe la capacidad de FOXO1 para interactuar con el promotor de glucosa-6 fosfatasa al disminuir la estabilidad del complejo FOXO1-ADN. Además, esta acetilación aumenta la tasa de fosforilación en Ser-253 por Akt . La mutación de Ser-253 a Ala-253 hace que FOXO1 sea constitutivamente activo. SIRT1 invierte este proceso de acetilación; sin embargo, el mecanismo exacto por el cual SIRT1 desacetila FOXO1 todavía está bajo investigación; Actualmente, se cree que la acetilación mitiga la actividad transcripcional de FOXO1 y, por lo tanto, proporciona un nivel adicional de regulación metabólica que es independiente de la vía insulina / PI3K. [24]
Apoptosis
FOXO1 puede desempeñar un papel importante en la apoptosis porque es fosforilado e inhibido por AKT . [25] Cuando FOXO1 se sobreexpresa en células de cáncer de próstata LNCaP humanas , causa apoptosis . [25] Además, FOXO1 regula el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF ( TRAIL ), que causó apoptosis inducida por FOXO1 en la línea celular de cáncer de próstata humano LAPC4 cuando se utilizó la sobreexpresión mediada por adenovirus de FOXO1. [25] FOXO1 regula al alza el ligando Fas ( FasL ) transcripcionalmente dando como resultado la muerte celular apoptótica . [25] Además, FOXO1 trans-activa la proteína Bim , que es un miembro de la familia Bcl-2 que promueve la apoptosis y juega un papel en la vía apoptótica mitocondrial intrínseca. [25] Además, se reveló que la muerte celular inducida por daños en el ADN en células deficientes en p53 y en células competentes en p53 se redujo cuando el FOXO1 humano es silenciado por ARNip . [25] En la diabetes tipo 2, las células beta del páncreas, que normalmente producen insulina, sufren apoptosis, lo que reduce en gran medida la producción de insulina. Los ácidos grasos en las células beta activan FOXO1, lo que resulta en la apoptosis de las células beta. [26]
Regulación del ciclo celular
La activación de FOXO1 juega un papel en la regulación de la progresión del ciclo celular . [25] La transcripción y la vida media del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p27KIP1 aumenta cuando FOXO1 está activo. [25] Un estudio detecta que FOXO1 regula la localización nuclear de p27KIP1 en células de la granulosa porcina e impacta la progresión del ciclo celular . [25] Además, la detención del ciclo celular mediada por FOXO1 está relacionada con la supresión de ciclina D1 y ciclina D2 en mamíferos. [25] Se detectó que la FOXO1 humana está vinculada con el promotor de ciclina D1 mediante ensayos de inmunoprecipitación de cromatina ( ensayos de ChIP ). [25] H215R es un mutante FOXO1 humano, que no puede unirse al FRE canónico para inducir la expresión de p27KIP1, reprime la actividad del promotor de ciclina D1 y ciclina D2 y estimula la detención del ciclo celular en ciclina G1 ( CCNG1 ). [25] Como resultado de eso, la activación de FOXO1 previene el ciclo de división celular en la ciclina G1 ( CCNG1 ) de una de las dos formas que estimulan o suprimen la transcripción de genes. [25]
Mecanismo de acción
En su estado no fosforilado, FOXO1 se localiza en el núcleo, donde se une a la secuencia de respuesta a la insulina ubicada en el promotor de la glucosa 6-fosfatasa y aumenta su velocidad de transcripción. FOXO1, al aumentar la transcripción de glucosa-6-fosfatasa, aumenta indirectamente la tasa de producción de glucosa hepática. [22] Sin embargo, cuando FOXO1 es fosforilado por Akt en Thr-24, Ser-256 y Ser-319, se excluye del núcleo, donde luego se ubiquitina y se degrada. La fosforilación de FOXO1 por Akt posteriormente disminuye la producción de glucosa hepática a través de una disminución en la transcripción de glucosa 6-fosfatasa.
Regulación
Hay tres procesos, a saber, acetilación , fosforilación y ubiquitinación que son responsables de la regulación de la actividad de la caja de horquilla O1 (FOXO1). [27]
Fosforilación
La fosforilación de la proteína FOXO1 es el resultado de la activación de la vía PI3K / AKT . [27] La quinasa SGK sérica y inducible por glucocorticoides también puede fosforilar e inactivar el factor de transcripción FOXO1. [25] FOXO1 se transloca desde el núcleo al citoplasma y se inactiva mediante fosforilación en sitios bien definidos por las proteínas quinasas AKT / SGK1. [27] El factor de transcripción FOXO1 puede fosforilarse directamente por AKT / SGK1 en tres sitios T24, S256 y S319. [28] Además, FOXO1 pierde sus interacciones con el ADN cuando es fosforilado por AKT / SGK1 porque S256, que es uno de los tres sitios AKT / SGK, cambia la carga del dominio de unión al ADN de una carga positiva a una carga negativa. [27]
Los sustratos de señalización de insulina 1 y 2 de la cascada de señalización de insulina también regulan FOXO1 a través de la fosforilación por AKT . [27] AKT , que se conoce como proteína quinasa B, fosforila FOXO1 y se acumula en el citosol . [27]
La caseína quinasa 1 , una proteína quinasa activada por factor de crecimiento, también fosforila y potencia FOXO1 y transloca FOXO1 al citoplasma . [27]
Investigar
Debido a que FOXO1 proporciona un vínculo entre la transcripción y el control metabólico por la insulina, también es un objetivo potencial para el control genético de la diabetes tipo 2 . En el modelo murino resistente a la insulina, hay una mayor producción de glucosa hepática debido a una pérdida de sensibilidad a la insulina; las tasas de gluconeogénesis y glucogenólisis hepáticas aumentan en comparación con los ratones normales; esto se debe presumiblemente a FOXO1 no regulado. Cuando se repitió el mismo experimento con FOXO1 haploinsuficiente, la sensibilidad a la insulina se restauró parcialmente y, posteriormente, la producción de glucosa hepática disminuyó. [29] De manera similar, en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD), hay una mayor resistencia a la insulina en las células del esqueleto y del hígado. Sin embargo, cuando se trató a ratones FOXO1 haploinsuficientes con el mismo HFD, hubo una disminución notable en la resistencia a la insulina tanto en las células esqueléticas como en las hepáticas. Este efecto se incrementó significativamente con la administración simultánea de rosiglitazona , que es un fármaco antidiabético comúnmente recetado. [30] Estos resultados crean una oportunidad para un nuevo enfoque basado en la terapia génica para aliviar la desensibilización a la insulina en la diabetes tipo 2.
En la diabetes (tanto de tipo 1 como de tipo 2), la gluconeogénesis en el riñón contribuye más a la glucosa en sangre que en sujetos normales. [31] Mejorar la supresión de FOXO1 por la insulina puede reducir la gluconeogénesis tanto en el hígado como en el riñón. [31]
En ratones alimentados con HFD, la combinación de la haploinsuficiencia FOXO1 y Notch-1 fue más eficaz para restaurar la sensibilidad a la insulina que la haploinsuficiencia FOXO1 sola. [32]
Las células productoras de insulina podrían generarse mediante la inhibición de FOXO1 en organoides intestinales generados a partir de células madre intestinales aisladas de tejido adulto. [33]
Significación clínica
- La translocación de este gen con PAX3 se ha asociado con rabdomiosarcoma alveolar . [5] [34]
- En la gluconeogénesis , el gen FOXO1 regula los niveles de glucosa debido a la baja producción de glucosa hepática . [27] En ratones, reduce los niveles de glucosa en sangre en ayunas al inhibir la formulación de los genes gluconeogénicos . [27]
- FOXO1 juega un papel en la protección de las células del estrés oxidativo . [27] Parece promover la muerte celular cuando el estrés oxidativo es alto en los tejidos que están involucrados en las complicaciones diabéticas. [27] En tales situaciones, tiene un papel destructivo en lugar de un papel protector. [27]
- FOXO1 ayuda en la cicatrización de heridas en ratones a través de la coordinación de la respuesta de los queratinocitos y funciona en los queratinocitos para reducir el estrés oxidativo . [27] La curación de heridas es un proceso biológico muy complicado y los estudios han indicado que el factor de transcripción FOXO1 ayuda a orquestar eventos que mejoran el proceso de curación en los queratinocitos . [35] La localización de FOXO1 nuclear aumentó cuatro veces en los queratinocitos que curan heridas . [35] Fomenta la migración de los queratinocitos mediante la regulación positiva del factor de crecimiento. [35]
- En el sistema inmunológico innato , se ha demostrado que FOXO1 mejora la inflamación mediante el aumento de la formulación de varios genes proinflamatorios. [27] Interviene en la formulación de citocinas proinflamatorias en respuesta a niveles altos de glucosa , estimulación de TNF y LPS. [27]
- En el sistema Adaptive Immunity , FOXO1 regula el retorno de las células B periféricas mediante la regulación positiva de la sección L y controla la recombinación de cambio de clase de las células B periféricas y en las células T mejora la supervivencia de la memoria CD8 . [27]
- En la carcinogénesis , FOXO1 juega un papel de supresor de tumores y su inactivación se ha documentado en muchos tipos de cáncer humano . [27] Suprime la supervivencia de las células tumorales al inducir la apoptosis en las células de cáncer de próstata y las células de glioma mediante la regulación al alza de los factores proapoptóticos. [27] El aumento de la activación de FOXO1 puede inhibir la metástasis de las células del cáncer de próstata a otros órganos suprimiendo la migración y la invasión o suprimiendo el dominio Runt que contiene la actividad transcripcional de Runx2 . [27]
Interacciones
Se ha demostrado que FOXO1 interactúa con:
- receptor de andrógenos , [36]
- receptor de estrógeno alfa , [37]
- Proteína de unión a CREB , [38] y
- proteína de esclerosis tuberosa 2 . [39]
Referencias
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enlaces externos
- FOXO1A + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .