El filgotinib , vendido bajo la marca Jyseleca , es un medicamento que se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). [3] Fue desarrollado por la empresa de biotecnología belga - holandesa Galapagos NV . [5]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Jyseleca |
Otros nombres | GLPG0634, GS-6034 [1] |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de la quinasa Janus |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 6 horas [4] |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 23 N 5 O 3 S |
Masa molar | 425,51 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas (malestar), infección del tracto respiratorio superior (infección de nariz y garganta), infección del tracto urinario y mareos. [3]
El filgotinib fue aprobado para uso médico tanto en la Unión Europea como en Japón en septiembre de 2020. [3] [5] [6]
Usos médicos
Filgotinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos que han respondido inadecuadamente o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). [3] El filgotinib se puede usar como monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX). [3]
Mecanismo de acción
Filgotinib es un inhibidor de la cinasa de Janus con selectividad por el subtipo JAK1 de esta enzima. Se considera un agente prometedor ya que inhibe JAK1 de forma selectiva, similar al ya comercializado upadacitinib . [ cita médica necesaria ] Ya se están comercializando inhibidores de JAK menos selectivos (por ejemplo, tofacitinib y baricitinib ). [ cita médica necesaria ] Demuestran eficacia a largo plazo en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias. [ cita médica necesaria ] Sin embargo, su falta de selectividad conduce a efectos secundarios que limitan la dosis. [4] Se cree que la inhibición de todas las isoenzimas JAK es beneficiosa en la artritis reumatoide. [ cita médica necesaria ] Sin embargo, la inhibición de pan-JAK también podría provocar efectos secundarios no deseados que podrían no superar sus beneficios. [ cita médica necesaria ] Esta es la razón fundamental para el desarrollo de inhibidores más nuevos y selectivos como el filgotinib. [ cita médica necesaria ]
La transmisión de señales de un gran número de citocinas proinflamatorias depende de JAK1. [ cita médica necesaria ] La inhibición de JAK2 también puede contribuir a la eficacia contra la artritis reumatoide. [ cita médica necesaria ] No obstante, se cree que la inhibición de JAK2 podría provocar anemia y trombopenia por interferencia con la eritropoyetina y la trombopoyetina y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . [ cita médica necesaria ] Por lo tanto, uno podría preferir elegir un inhibidor de JAK1 más selectivo como una opción terapéutica primaria. [ cita médica necesaria ] Filgotinib ejerce una selectividad 30 veces mayor para JAK1 en comparación con JAK2. [7] Sin embargo, aún está por verse en qué medida debe evitarse la inhibición de JAK2. [ cita médica necesaria ]
Cronología
- Junio de 2011: resultados del primer ensayo de fase II
- Noviembre de 2014: inicio de los ensayos DARWIN 1 y 2
- Julio de 2015: se publican los resultados de DARWIN 1
- Agosto de 2015: se publican los resultados del ensayo DARWIN 2
- Septiembre de 2015: AbbVie optó por no colaborar con Galápagos [8]
- Diciembre de 2015: Galápagos firmó una asociación con Gilead para desarrollar y comercializar conjuntamente Filgotinib para diversas enfermedades.
- Diciembre de 2019: Gilead presentó una solicitud de nuevo medicamento (NDA) con un vale de revisión de prioridad a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para filgotinib. [9]
- El 23 de julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Jyseleca, destinado al tratamiento de la artritis reumatoide. [10] El solicitante de este medicamento es Gilead Sciences Ireland UC. [10] [11] [12]
- 19 de agosto de 2020: la FDA rechaza la solicitud de Gilead para la aprobación de filgotinib por preocupaciones de toxicidad [13]
- Septiembre de 2020: Filgotinib fue aprobado para uso médico tanto en la Unión Europea como en Japón. [3] [5] [6]
Investigar
Ensayos clínicos
La eficacia de filgotinib se está estudiando en un programa de fase IIb (ensayo DARWIN 1, 2) con la participación de 886 pacientes con artritis reumatoide y 180 pacientes con enfermedad de Crohn. [ cita requerida ]
Estudio de fase I
En estudios de Fase I se demostró que la farmacocinética del metabolismo de filgotinib es independiente de la degradación enzimática hepática del CYP450 . Sin embargo, el metabolismo del fármaco está mediado por carboxilesterasas . No se ha informado de interferencias con el metabolismo del metotrexato ni con ninguna de las proteínas de transporte investigadas. [14]
Estudio de fase II: prueba de concepto (2011)
En noviembre de 2011, Galápagos publicó los resultados de su estudio de fase II (identificación: NCT01384422, Eudract: 2010-022953-40) en el que se trataron 36 pacientes con artritis reumatoide que mostraron una respuesta clínica subóptima al tratamiento con metotrexato . [15] [Se necesita cita completa ] Tres grupos de doce pacientes fueron tratados con 200 mg de filgotinib en una sola dosis, 200 mg divididos en dos dosis o placebo. El criterio de valoración principal fue la puntuación ACR20 , que supervisa las mejoras en la sintomatología del paciente. Después de las 4 semanas de tratamiento programadas, el 83% de los encuestados mostró una puntuación ACR20 mejorada. La mitad de los pacientes tratados mostraron una remisión completa (o casi completa) de la enfermedad. No hubo informes de anemia ni cambios en la lipidemia. La compañía declaró en su comunicado de prensa que filgotinib es el primer inhibidor selectivo de JAK1 que muestra eficacia clínica. Como resultado de este estudio, la compañía declaró que "GLPG0634 muestra una de las tasas de respuesta inicial más altas jamás reportadas para tratamientos de artritis reumatoide". [dieciséis]
DARWIN 1 prueba
El ensayo DARWIN 1 fue un ensayo doble ciego controlado con placebo de 24 semanas en el que participaron 599 pacientes con artritis reumatoide. Todos los participantes tenían artritis reumatoide de moderada a grave y mostraron una respuesta insuficiente al tratamiento estándar con metotrexato . El ensayo comparó tres dosis de filgotinib como un régimen de una o dos veces al día. [17] [Se necesita cita completa ] Durante el ensayo, todos los participantes continuaron con su tratamiento con metotrexato. El ensayo se completó en febrero de 2015 y los resultados se publicaron en julio de 2015. [18] [19] Galápagos anunció que el fármaco cumplió con los criterios de valoración de eficacia clave, mostró respuestas ACR70 de hasta un 39% y mantuvo su perfil de seguridad. [19] [20]
Prueba de DARWIN 2
El ensayo DARWIN 2 fue un ensayo doble ciego controlado con placebo en el que participaron 280 pacientes con artritis reumatoide que mostraron una respuesta insuficiente al tratamiento estándar con metotrexato. A diferencia del ensayo DARWIN 1 anterior, se suspendió el metotrexato. Por lo tanto, este ensayo investiga el filgotinib como monoterapia de segunda línea. [21] El reclutamiento del ensayo 2b de DARWIN finalizó en noviembre de 2014. [22] En agosto de 2015, Galápagos anunció que el estudio confirmó resultados anteriores. [23]
Prueba de DARWIN 3
Los pacientes que completaron DARWIN 1 y 2 fueron elegibles para DARWIN 3. En noviembre de 2017, la compañía anunció constantes hallazgos de seguridad y actividad duradera en la semana 84 del ensayo. [24] El plazo estimado de finalización del estudio es mayo de 2019. [25] [Se necesita cita completa ]
Ensayos FINCH Fase III
FINCH 1 analiza a los pacientes en los que el tratamiento de primera línea con metotrexato (MTX) no está funcionando. Compara filgotinib versus adalimumab / Humira versus un placebo. [26] FINCH 2 observa a los pacientes en los que un biológico no está funcionando. FINCH 3 considera el filgotinib como un tratamiento de primera línea, a diferencia de los estudios anteriores que investigaron el fármaco como un tratamiento de segunda línea.
El ensayo FINCH 2 reveló que los pacientes con artritis reumatoide activa que tenían una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FARME , filgotinib mostró importancia en la respuesta al tratamiento en comparación con el placebo. [27]
MANTA
Debido a las preocupaciones sobre la toxicidad testicular en los hombres, el estudio MANTA está examinando la seguridad del fármaco en el contexto del tratamiento de la colitis ulcerosa. [28] [Se necesita cita completa ] A pesar de estas preocupaciones, la FDA permitió una dosis diaria de 200 mg para los hombres en los ensayos Fase III FINCH. [29]
Referencias
- ^ "Oleoducto" . Ciencias de Galaad . 27 de julio de 2020 . Consultado el 27 de julio de 2020 .
- ^ "Jyseleca 100 mg comprimidos recubiertos con película - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)" . (emc) . 1 de octubre de 2020 . Consultado el 4 de octubre de 2020 .
- ^ a b c d e f g "EPAR de Jyseleca" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 26 de mayo de 2020 . Consultado el 4 de octubre de 2020 .El texto se copió de esta fuente que es © Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
- ^ a b Namour F, Diderichsen PM, Cox E, Vayssière B, Van der Aa A, Tasset C, Van't Klooster G (agosto de 2015). "Farmacocinética y modelado farmacocinético / farmacodinámico de filgotinib (GLPG0634), un inhibidor selectivo de JAK1, en apoyo de la selección de dosis de fase IIB" . Farmacocinética clínica . 54 (8): 859–74. doi : 10.1007 / s40262-015-0240-z . PMC 4513223 . PMID 25681059 .
- ^ a b c "La Comisión Europea concede la autorización de comercialización de Jyseleca (filgotinib) para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave" (Comunicado de prensa). Ciencias de Galaad. 25 de septiembre de 2020 . Consultado el 4 de octubre de 2020 , a través de Business Wire.
- ^ a b "Jyseleca (Filgotinib) aprobado en Japón para la artritis reumatoide" . Ciencias de Galaad. 25 de septiembre de 2020 . Consultado el 4 de octubre de 2020 , a través de Business Wire.
- ^ Van Rompaey L, Galien R, van der Aar EM, Clement-Lacroix P, Nelles L, Smets B, et al. (Octubre 2013). "Caracterización preclínica de GLPG0634, un inhibidor selectivo de JAK1, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias" . Revista de inmunología . 191 (7): 3568–77. doi : 10.4049 / jimmunol.1201348 . PMID 24006460 .
- ^ "AbbVie para avanzar una vez al día ABT-494 a la fase 3 en la artritis reumatoide antes de fin de año | Centro de noticias de AbbVie" . news.abbvie.com .
- ^ "Gilead presenta la solicitud de nuevo fármaco de filgotinib a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos bajo revisión prioritaria para el tratamiento de la artritis reumatoide" . Gilead Sciences, Inc. (Comunicado de prensa). 19 de diciembre de 2019 . Consultado el 27 de julio de 2020 .
- ^ a b "Jyseleca: pendiente de decisión de la CE" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de julio de 2020 . Consultado el 27 de julio de 2020 .El texto se copió de esta fuente que es © Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
- ^ "Gilead y Galápagos anuncian una opinión positiva del CHMP europeo sobre Jyseleca (filgotinib) para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a grave" (comunicado de prensa). 24 de julio de 2020 . Consultado el 27 de julio de 2020 .
- ^ "Galaad y Galápagos anuncian una opinión positiva del CHMP europeo sobre Jyseleca (filgotinib) para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide moderada a grave" . Gilead Sciences, Inc. (Comunicado de prensa). 24 de junio de 2020 . Consultado el 27 de julio de 2020 .
- ^ "La FDA rechaza el filgotinib que podría ser un éxito de taquilla por preocupaciones de toxicidad" . 19 de agosto de 2020.
- ^ Florence N, Julie D, Van der Aa A, Tasset C, van't Klooster G (2014). "Los datos de fase 1 y fase 2 confirman que GLPG0634, un inhibidor selectivo de JAK1, tiene un bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco" . Resúmenes de reuniones . Reunión anual ACR / ARHP 2014. Colegio Americano de Reumatología. 1481.
- ^ Número de ensayo clínico NCT01384422 para "Seguridad y eficacia preliminar de GLPG0634 en artritis reumatoide activa refractaria al metotrexato" en ClinicalTrials.gov
- ^ "El GLPG0634 de Galápagos muestra una excelente eficacia y seguridad en el estudio de fase II de la artritis reumatoide" (PDF) (Comunicado de prensa) . Consultado el 26 de febrero de 2015 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01888874 para "Estudio de determinación de dosis de GLPG0634 como complemento de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide activa (DARWIN1)" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Galápagos informa que el último paciente en DARWIN 1 ha completado 12 semanas de tratamiento" (PDF) (Comunicado de prensa) . Consultado el 26 de febrero de 2015 .
- ^ a b "El inhibidor selectivo de JAK1 de Galápagos, filgotinib, cumple los criterios de valoración de eficacia clave, muestra respuestas ACR70 de hasta un 39% y mantiene el perfil de seguridad después de 24 semanas de tratamiento en el estudio DARWIN 1 Fase 2B" (comunicado de prensa). Galápagos NV. 29 de julio de 2015 - vía GlobeNewswire.
- ^ Westhovens R, Taylor PC, Alten R, Pavlova D, Enríquez-Sosa F, Mazur M, et al. (Junio de 2017). "Filgotinib (GLPG0634 / GS-6034), un inhibidor selectivo de JAK1 oral, es eficaz en combinación con metotrexato (MTX) en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta insuficiente al MTX: resultados de un estudio aleatorizado de búsqueda de dosis (DARWIN 1) " . Anales de las enfermedades reumáticas . 76 (6): 998–1008. doi : 10.1136 / annrheumdis-2016-210104 . PMID 27993829 .
- ^ "Galápagos completa el reclutamiento para el estudio Darwin 1 con GLPG0634 (filgotinib) en RA" (Comunicado de prensa). Galápagos NV . Consultado el 26 de febrero de 2015 , a través de GlobeNewswire.
- ^ "Galápagos completa el reclutamiento para el estudio de monoterapia Darwin 2 con GLPG0634 (filgotinib) en AR" (Comunicado de prensa). Galápagos NV . Consultado el 26 de febrero de 2015 , a través de GlobeNewswire.
- ^ "Los datos de monoterapia de 24 semanas de DARWIN 2 en la AR confirman los resultados anteriores y respaldan el mejor potencial de su clase para filgotinib" (Comunicado de prensa). Galápagos NV. 10 de agosto de 2015, a través de GlobeNewswire.
- ^ "Resultados de seguridad constantes y actividad duradera con el tratamiento con filgotinib de pacientes con artritis reumatoide hasta la semana 84 en el estudio DARWIN 3" (Comunicado de prensa). Galápagos NV. 5 de noviembre de 2017 - a través de GlobeNewswire.
- ^ Número de ensayo clínico NCT02065700 para "Estudio de seguimiento a largo plazo de GLPG0634 en pacientes con artritis reumatoide activa" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Programa Filgotinib en RA - Informe Anual Galápagos 2016" . Galápagos . Consultado el 8 de enero de 2018 .
- ^ Genovese MC, Kalunian K, Gottenberg JE, Mozaffarian N, Bartok B, Matzkies F, et al. (Julio de 2019). "Efecto de filgotinib vs placebo en la respuesta clínica en pacientes con artritis reumatoide moderada a grave refractaria a la terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad: el ensayo clínico aleatorizado FINCH 2" . JAMA . 322 (4): 315–325. doi : 10.1001 / jama.2019.9055 . PMC 6652745 . PMID 31334793 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT03201445 para "Estudio para evaluar la seguridad testicular de filgotinib en hombres adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Galápagos, Gilead incluyen dosis altas en el ensayo PhIII RA después de hablar con la FDA" . FierceBiotech . Consultado el 8 de enero de 2018 .
enlaces externos
- "Filgotinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Ensayo clínico número NCT02889796 para "Filgotinib en combinación con metotrexato en adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tienen una respuesta inadecuada al metotrexato (FINCH 1)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT02873936 para "Filgotinib versus placebo en adultos con artritis reumatoide activa (AR) que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) (FINCH 2)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT02886728 para "Filgotinib solo y en combinación con metotrexato (MTX) en adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que no han recibido tratamiento con MTX (FINCH 3)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT02914522 para "Filgotinib en la inducción y mantenimiento de la remisión en adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (SELECTION1)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT02914561 para "Filgotinib en la inducción y mantenimiento de la remisión en adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (Diversity1)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT04115748 para el "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de filgotinib en participantes con artritis psoriásica activa que no han recibido la terapia biológica con DMARD (PENGUIN 1)" en ClinicalTrials.gov
- Ensayo clínico número NCT04115839 para "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de filgotinib en participantes con artritis psoriásica activa que tienen una respuesta inadecuada o son intolerantes a la terapia biológica con DMARD (PENGUIN 2)" en ClinicalTrials.gov
- Medios relacionados con Filgotinib en Wikimedia Commons