El fluorouracilo ( 5-FU ), vendido bajo la marca Adrucil entre otros, es un medicamento de quimioterapia que se usa para tratar el cáncer . [2] Por inyección en una vena , se usa para el cáncer de colon , cáncer de esófago , cáncer de estómago , cáncer de páncreas , cáncer de mama y cáncer de cuello uterino . [2] Como crema, se usa para la queratosis actínica , el carcinoma de células basales y las verrugas cutáneas . [3] [4]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / ˌ f l ʊər oʊ j ʊər ə s ɪ l / [1] |
Nombres comerciales | Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a682708 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo | |
Vías de administración | IV (infusión o bolo ) y tópico |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 28 al 100% |
Enlace proteico | 8 a 12% |
Metabolismo | Intracelular y hepática ( mediada por CYP ) |
Vida media de eliminación | 16 minutos |
Excreción | riñón |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.000.078 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 4 H 3 F N 2 O 2 |
Masa molar | 130,078 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 282–283 ° C (540–541 ° F) |
| |
InChI
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(verificar) |
Cuando se usa por inyección, la mayoría de las personas desarrollan efectos secundarios. [2] Los efectos secundarios comunes incluyen inflamación de la boca, pérdida del apetito, recuentos bajos de células sanguíneas , caída del cabello e inflamación de la piel. [2] Cuando se usa como crema, generalmente ocurre irritación en el sitio de aplicación. [3] El uso de cualquiera de las formas durante el embarazo puede dañar al bebé. [2] El fluorouracilo pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de pirimidina . [5] [6] No está del todo claro cómo funciona, pero se cree que implica bloquear la acción de la timidilato sintasa y, por lo tanto, detener la producción de ADN . [2]
El fluorouracilo fue patentado en 1956 y entró en uso médico en 1962. [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8]
Usos médicos
El fluorouracilo se ha administrado por vía sistémica para los cánceres anal , de mama , colorrectal , esofágico , de estómago , de páncreas y de piel (especialmente cánceres de cabeza y cuello ). [9] También se ha administrado por vía tópica (en la piel) para las queratosis actínicas , los cánceres de piel y la enfermedad de Bowen [9] y como gotas para los ojos para el tratamiento de la neoplasia escamosa de la superficie ocular. [10] Otros usos incluyen inyecciones oculares en una ampolla de trabeculectomía creada previamente para inhibir la cicatrización y causar cicatrices en el tejido, permitiendo así un flujo de humor acuoso adecuado para reducir la presión intraocular.
Contraindicaciones
Está contraindicado en pacientes gravemente debilitados o en pacientes con supresión de la médula ósea debido a radioterapia o quimioterapia. [11] Asimismo, está contraindicado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. [11] También debe evitarse en pacientes que no padecen enfermedades malignas. [11]
Efectos adversos
Los efectos adversos por frecuencia incluyen: [9] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18]
Durante el uso sistémico
Común (> 1% de frecuencia):
- Náusea
- Vómitos
- Diarrea (consulte los detalles a continuación)
- Mucositis
- Dolor de cabeza
- Mielodepresión (consulte los detalles a continuación)
- Alopecia (caída del cabello)
- Fotosensibilidad
- Síndrome mano-pie
- Erupción maculopapular
- Picar
- Cardiotoxicidad (consulte los detalles a continuación)
- Hipo persistente
- Trastornos del estado de ánimo (irritabilidad, ansiedad, depresión).
Poco frecuentes (frecuencia de 0,1 a 1%):
- Esofagitis
- Ulceración y sangrado gastrointestinal
- Proctitis
- Trastornos de las uñas
- Pigmentación de las venas
- Confusión
- Síndrome cerebeloso
- Encefalopatía
- Cambios visuales
- Fotofobia
- Lagrimeo (la expulsión de lágrimas sin ningún motivo emocional o fisiológico)
Raras (<0,1% de frecuencia):
- Anafilaxia
- Reacciones alérgicas
- Fiebre sin signos de infección.
La diarrea es grave y puede limitar la dosis y se agrava con el tratamiento concomitante con folinato cálcico . [9] La neutropenia tiende a alcanzar un pico alrededor de 9 a 14 días después de comenzar el tratamiento. [9] La trombocitopenia tiende a alcanzar su punto máximo alrededor de 7 a 17 días después del comienzo del tratamiento y tiende a recuperarse unos 10 días después de su pico. [9] La cardiotoxicidad es un efecto secundario bastante común, pero por lo general esta cardiotoxicidad es solo angina o síntomas asociados con espasmo de la arteria coronaria , pero en aproximadamente el 0.55% de los que reciben el fármaco desarrollará cardiotoxicidad potencialmente mortal. [19] La cardiotoxicidad potencialmente mortal incluye: arritmias , taquicardia ventricular y paro cardíaco , secundarios a isquemia transmural. [19]
Durante el uso tópico
[9] [14]
Común (> 1% de frecuencia):
- Dolor local
- Picazón
- Incendio
- Escozor
- Costras
- Llanto
- Dermatitis
- Fotosensibilidad
Poco frecuentes (frecuencia de 0,1 a 1%):
- hiper o hipopigmentación
- Cicatrices
Daño neurológico
El prospecto de Estados Unidos advierte que se ha observado síndrome cerebeloso agudo después de la inyección de fluorouracilo y que puede persistir después de suspender el tratamiento. Los síntomas incluyen ataxia , nistagmo y dismetría . [20]
Posible sobredosis
Hay muy poca diferencia entre la dosis mínima eficaz y la dosis máxima tolerada de 5-FU, y el fármaco presenta una marcada variabilidad farmacocinética individual. [21] [22] [23] Por lo tanto, una dosis idéntica de 5-FU puede resultar en una respuesta terapéutica con una toxicidad aceptable en algunos pacientes y una toxicidad inaceptable y posiblemente potencialmente mortal en otros. [21] Tanto la sobredosis como la infradosificación son motivo de preocupación con el 5-FU, aunque varios estudios han demostrado que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tratados con 5-FU reciben una infradosificación según el estándar de dosificación actual, el área de superficie corporal (BSA). [24] [25] [26] [27] Las limitaciones de la dosificación basada en BSA impiden que los oncólogos puedan valorar con precisión la dosis de 5-FU para la mayoría de los pacientes individuales, lo que da como resultado una eficacia del tratamiento subóptima o excesiva toxicidad. [24] [25]
Numerosos estudios han encontrado relaciones significativas entre las concentraciones de 5-FU en el plasma sanguíneo y los efectos deseables o indeseables en los pacientes. [28] [29] Los estudios también han demostrado que la dosificación basada en la concentración de 5-FU en plasma puede aumentar en gran medida los resultados deseables al tiempo que minimiza los efectos secundarios negativos de la terapia con 5-FU. [24] [30] Una de esas pruebas que ha demostrado monitorear con éxito los niveles plasmáticos de 5-FU y que "puede contribuir a mejorar la eficacia y seguridad de las quimioterapias basadas en 5-FU de uso común" es la prueba My5-FU. [26] [31] [32]
Interacciones
Debe evitarse su uso en pacientes que reciben medicamentos que se sabe que modulan la dihidropirimidina deshidrogenasa (como el medicamento antivírico sorivudina ). [11] También puede aumentar el INR y los tiempos de protrombina en pacientes que toman warfarina . [11] La eficacia del fluorouracilo disminuye cuando se usa junto con alopurinol , que puede usarse para disminuir la estomatitis inducida por fluorouracilo mediante el uso de enjuague bucal de alopurinol. [33]
Farmacología
Farmacogenética
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de fármacos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur . [34] Las variaciones genéticas dentro del gen DPD ( DPYD ) pueden conducir a una actividad de DPD reducida o ausente, y los individuos que son heterocigotos u homocigotos para estas variaciones pueden tener una deficiencia de DPD parcial o completa ; se estima que el 0,2% de las personas tienen una deficiencia completa de DPD . [34] [35] Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad farmacológica grave o incluso mortal cuando se tratan con fluoropirimidinas; los ejemplos de toxicidades incluyen mielosupresión , neurotoxicidad y síndrome mano-pie . [34] [35]
Mecanismo de acción
El 5-FU actúa de varias formas, pero principalmente como inhibidor de la timidilato sintasa (TS) . La interrupción de la acción de esta enzima bloquea la síntesis del timidilato de pirimidina (dTMP) , que es un nucleótido necesario para la replicación del ADN . La timidilato sintasa metila el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) para formar el monofosfato de timidina (dTMP). La administración de 5-FU causa escasez de dTMP, por lo que las células cancerosas que se dividen rápidamente sufren la muerte celular a través de la muerte sin timina . [36] El folinato de calcio proporciona una fuente exógena de folinatos reducidos y, por lo tanto, estabiliza el complejo 5-FU-TS, lo que mejora la citotoxicidad del 5-FU. [37]
Historia
En 1954, Abraham Cantarow y Karl Paschkis descubrieron que los tumores hepáticos absorbían el uracilo radiactivo más fácilmente que las células hepáticas normales. Charles Heidelberger , que había descubierto anteriormente que el flúor en el ácido fluoroacético inhibía una enzima vital, pidió a Robert Duschinsky y Robert Schnitzer en Hoffmann-La Roche que sintetizaran fluorouracilo. [38] Algunos le dan crédito a Heidelberger y Duschinsky por el descubrimiento de que el 5-fluorouracilo inhibía notablemente los tumores en ratones. [39] El informe original de 1957 [40] [41] en Nature tiene a Heidelberger como autor principal, junto con NK Chaudhuri, Peter Danneberg, Dorothy Mooren, Louis Griesbach, Robert Duschinsky, RJ Schnitzer, E. Pleven y J. Scheiner. [42] En 1958, Anthony R. Curreri, Fred J. Ansfield , Forde A. McIver, Harry A. Waisman y Charles Heidelberger informaron sobre los primeros hallazgos clínicos de la actividad del 5-FU en el cáncer en humanos. [43]
Análogos naturales
En 2003, los científicos aislaron derivados del 5-fluorouracilo, compuestos estrechamente relacionados, de la esponja marina Phakellia fusca recolectada alrededor de la isla Yongxing de las islas Xisha en el mar de China Meridional . Esto es significativo porque los compuestos orgánicos que contienen flúor son raros en la naturaleza, y también porque no se encuentra con frecuencia que los medicamentos contra el cáncer artificiales tengan análogos en la naturaleza . [44]
Mapa de ruta interactivo
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "FluoropyrimidineActivity_WP1601" .
Nombres
El nombre "fluorouracilo" es el nombre INN , USAN , USP y BAN . A menudo se utiliza la forma "5-fluorouracilo"; muestra que hay un átomo de flúor en el quinto carbono de un anillo de uracilo .
Referencias
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enlaces externos
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- "Fluorouracil Topical" . MedlinePlus .