Fulvestrant , vendido bajo la marca Faslodex entre otros, es un medicamento que se usa para tratar el cáncer de mama metastásico con receptor hormonal (HR) positivo en mujeres posmenopáusicas con progresión de la enfermedad, así como cáncer de mama avanzado HR positivo, HER2 negativo en combinación con palbociclib. en mujeres con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina. [2] Se administra mediante inyección en un músculo . [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Faslodex, otros |
Otros nombres | ICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α- [9 - [(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil) -sulfinil] nonil] estra-1,3,5 (10) -trieno-3,17β-diol |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Inyección intramuscular |
Clase de droga | Antiestrógeno |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Baja [1] |
Enlace proteico | 99% [1] |
Metabolismo | Hidroxilación , conjugación ( glucuronidación , sulfatación ) [1] |
Vida media de eliminación | IM : 40 a 50 días [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.170.955 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 32 H 47 F 5 O 3 S |
Masa molar | 606,78 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) y fue el primero en su clase en ser aprobado. [4] Actúa uniéndose al receptor de estrógeno y desestabilizándolo, provocando que los procesos normales de degradación de las proteínas de la célula lo destruyan. [4]
Fulvestrant fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [5]
Usos médicos
Cáncer de mama
Fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo o de la enfermedad irresecable localmente avanzada en mujeres posmenopáusicas; se administra mediante inyección. [3] Una revisión Cochrane de 2017 encontró que es tan seguro y eficaz como la terapia endocrina de primera o segunda línea. [3]
También se utiliza para tratar el cáncer de mama avanzado o metastásico ER positivo, HER2 negativo en combinación con palbociclib en mujeres con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina de primera línea. [2]
Debido a que el medicamento tiene una estructura química similar a la del estrógeno , puede interactuar con inmunoensayos para las concentraciones de estradiol en sangre y mostrar resultados falsamente elevados. [6] [7] [8] Esto puede llevar a suspender el tratamiento de manera inapropiada. [6]
Pubertad precoz
El fulvestrant se ha utilizado en el tratamiento de la pubertad precoz periférica en niñas con síndrome de McCune-Albright . [9] [10] [11]
Formas disponibles
El fulvestrant se proporciona en una solución de aceite de ricino que también contiene alcohol , alcohol bencílico y benzoato de bencilo . [2] Se suministra en una concentración de 250 mg / 5 mg. [2]
Contraindicaciones
Fulvestrant no debe administrarse a mujeres con insuficiencia renal o embarazadas . [2] [12]
Efectos secundarios
Los efectos adversos muy frecuentes (que ocurren en más del 10% de las personas) incluyen náuseas, reacciones en el lugar de la inyección, debilidad y aumento de las transaminasas . Los efectos adversos comunes (entre 1% y 10%) incluyen infecciones del tracto urinario, reacciones de hipersensibilidad, pérdida de apetito, dolor de cabeza, coágulos de sangre en las venas , sofocos, vómitos, diarrea, bilirrubina elevada , erupciones cutáneas y dolor de espalda. [12] En un ensayo clínico grande, la incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) con fulvestrant fue de 0,9%. [2]
Farmacología
Farmacodinamia
Fulvestrant es un antiestrógeno que actúa como antagonista del receptor de estrógeno (ER) y, además, como degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD). [4] Funciona uniéndose al receptor de estrógeno y haciéndolo más hidrofóbico , lo que hace que el receptor sea inestable y se pliegue incorrectamente, lo que a su vez conduce a procesos normales dentro de la célula para degradarlo. [4]
Además de su actividad antiestrogénica, fulvestrant es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER), aunque con afinidad relativamente baja (10 a 100 nM, en relación con 3 a 6 nM para el estradiol). [13] [14] [15] [16] [17]
Farmacocinética
Fulvestrant después de una inyección intramuscular se absorbe lentamente y los niveles máximos (Cmax) se alcanzan después de 5 días en promedio con un rango de 2 a 19 días. [18] La vida media de eliminación de fulvestrant con inyección intramuscular es de 40 a 50 días. [19] [2] Esto es 40 veces más largo que la vida media de fulvestrant por inyección intravenosa , lo que indica que su vida media larga con la inyección intramuscular se debe a la absorción lenta desde el lugar de la inyección. [18] Los niveles de fulvestrant con 500 mg / mes por inyección intramuscular (y una única dosis de carga adicional de 500 mg el día 15 de la terapia) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado fueron de 25,1 ng / ml (25,100 pg / ml) en el pico y 28.0 ng / mL (28,000 pg / mL) al mínimo con una dosis única y 28.0 ng / mL (28,000 pg / mL) al pico y 12.2 ng / mL (12,200 pg / mL) al mínimo después de múltiples dosis en estado estacionario . [2]
El fulvestrant no atraviesa la barrera hematoencefálica en los animales y puede que no lo haga tampoco en los seres humanos. [20] [21] [22] En consecuencia, no se han observado efectos de fulvestrant sobre la función cerebral en la investigación preclínica o clínica . [21] [22] El fulvestrant se une en gran medida (99%) a las proteínas plasmáticas . [19] [2] Se ve obligada a lipoproteínas de muy baja densidad , lipoproteínas de baja densidad , y lipoproteína de alta densidad , pero no a la hormona sexual globulina de unión . [19]
El fulvestrant parece metabolizarse por vías similares a las de los esteroides endógenos ; El CYP3A4 puede estar involucrado, pero las rutas distintas del citocromo P450 parecen ser más importantes. No inhibe ninguna enzima del citocromo P450. Casi toda la eliminación se realiza a través de las heces. [12]
El fulvestrant puede formar agregados coloidales en ciertos rangos de concentración y esto puede limitar su actividad y producir curvas de concentración-respuesta en forma de campana . [23] [24] [25]
Química
El fulvestrant, también conocido como 7α- [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfinil] nonil] estradiol, es un esteroide estrano sintético y un derivado del estradiol . Se añadió un resto alquil - sulfinilo al ligando del receptor de estrógeno endógeno. [4]
Se descubrió mediante el diseño racional de un fármaco, pero se seleccionó para un mayor desarrollo mediante el cribado fenotípico . [26]
Historia
Fulvestrant fue el primer degradador selectivo del receptor de estrógeno en ser aprobado. [4] Fue aprobado en los Estados Unidos en 2002 [2] y en Europa en 2004. [12]
sociedad y Cultura
Evaluación NICE
El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) dijo en 2011 que no encontró evidencia de que Faslodex fuera significativamente mejor que los tratamientos existentes, por lo que su uso generalizado no sería un buen uso de los recursos para el Servicio Nacional de Salud del país . El tratamiento del primer mes de Faslodex, que comienza con una dosis de carga, cuesta £ 1,044.82 ($ 1,666), y los tratamientos posteriores cuestan £ 522.41 al mes. [ cita requerida ] En los 12 meses que terminaron en junio de 2015, el precio en el Reino Unido (sin IVA) de un suministro mensual de anastrozol (Arimidex), que no tiene patente, costó 89 peniques / día, y el letrozol (Femara) costó £ 1,40 / día . [27] [28] [29]
Extensión de patente
La patente original de Faslodex expiró en octubre de 2004. Los medicamentos sujetos a revisión regulatoria previa a la comercialización son elegibles para la extensión de la patente, y por esta razón AstraZeneca obtuvo una extensión de la patente hasta diciembre de 2011. [30] [31] AstraZeneca ha presentado patentes posteriores . La FDA aprobó una versión genérica de Faslodex. Sin embargo, esto no significa que el producto necesariamente estará disponible comercialmente, posiblemente debido a patentes de medicamentos y / o exclusividad de medicamentos. [32] Una patente posterior para Faslodex expira en enero de 2021. [33] Atossa Genetics tiene una patente para la administración de fulvestrant en el seno a través de un microcatéter inventado por Susan Love . [34]
Investigar
El fulvestrant se estudió en el cáncer de endometrio, pero los resultados no fueron prometedores y, a partir de 2016, se abandonó el desarrollo para este uso. [35]
Debido a que fulvestrant no se puede administrar por vía oral, se han realizado esfuerzos para desarrollar fármacos SERD que se puedan tomar por vía oral, incluidos brilanestrant y elacestrant . [4] El éxito clínico de fulvestrant también condujo a esfuerzos para descubrir y desarrollar una clase de fármaco paralela de degradadores selectivos de receptores de andrógenos (SARD). [4]
ZB716 , o ácido fulvestrant-3-borónico, es un profármaco oral de fulvestrant que está en desarrollo. [36] [37] [38]
Referencias
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enlaces externos
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