La fumariacetoacetasa es una enzima que en humanos está codificada por el gen FAH localizado en el cromosoma 15 . Se cree que el gen FAH está involucrado en el catabolismo del aminoácido fenilalanina en humanos. [5] [6] [7]
FAH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FAH , fumarylacetoacetase, fumarylacetoacetate hydrolasse | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 613871 MGI : 95482 HomoloGene : 110 GeneCards : FAH | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 15: 80,15 - 80,19 Mb | Crónicas 7: 84,59 - 84,61 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
Fumarylacetoacetate hydrolasse (FAH) es un homodímero de proteína que escinde el fumarylacetoacetate en su enlace carbono-carbono durante una reacción de hidrólisis. [8] Como enzima crítica en el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina, la 4-Fumarylacetoacetate hidrolasa cataliza el paso final en el catabolismo de 4-fumarylacetoacetate y agua en acetoacetato, fumarato y H + respectivamente. [9] Estas reacciones hidrolíticas son esenciales durante el metabolismo humano de aminoácidos aromáticos. Además, FAH no comparte homólogos de secuencias de proteínas conocidas con otros nucleótidos o aminoácidos. [8]
Mecanismo de reacción
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/de/FAH_molecular_representation_Protein_model_%2B_Catalytic_Domain_%2B_Other_Distinct_Domains.png/220px-FAH_molecular_representation_Protein_model_%2B_Catalytic_Domain_%2B_Other_Distinct_Domains.png)
El sitio activo de FAH contiene Ca 2+ que actúa para unir el sustrato y funciona una tríada catalítica Glu-His-Agua donde el anillo imidaxol de His133 activa una molécula de agua nucleofílica para atacar el enlace carbono-carbono del fumarylactoacetato formando fumarato y acetoacetato . [11] Al igual que las vías asociadas a la fenilalanina, la base molecular de la reacción es fundamental en el metabolismo de los mamíferos, como lo demuestra la actividad enzimática hepática observada en la deficiencia de FAH durante la tirosinemia hereditaria tipo 1. [12] [13] En los seres humanos, esta enzima es principalmente expresado en el hígado. FAH se encuentra entre las hidroxilasas de aminoácidos. [10] La tirosina aminotransferasa ( TAT ), 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa ( HPD ), homogentisato 1,2-dioxigenasa ( HGD ), fenilalanina-4-hidroxilasa ( PAH ), maleilacetoacetato isomerasa ( GSTZ1 ) y otras hidroxilasas catabólicas de aminoácidos están acopladas también en el proceso biológico de las hidroxilasas. [7] [14] La subvía FAH constituye una parte de la principal degradación del aminoácido L-fenilalanina. [10] Para la fenilalanina ingerida, el recambio para la síntesis de proteínas FAH está directamente relacionado con la metodología basada en el tratamiento.
Mutaciones
Se ha determinado la actividad de la fumarylacetoacetate fumarylhydrolasse de hígado humano con fumarylacetoacetate como sustrato. [15] Como un error innato del metabolismo, la tirosinemia tipo I se debe a una deficiencia en la vía catabólica enzimática de la fumarylacetoacetate hidrolasa (FAH). Actualmente, las mutaciones informadas incluyen mutaciones silenciosas, reemplazos de aminoácidos dentro de sustituciones de una sola base, codones sin sentido y defectos de empalme. [15] [16] [17] Las mutaciones diseminadas a través del gen FAH observan grupos de residuos de aminoácidos como alanina y residuos de ácido aspártico. [15] La tirosinemia hereditaria tipo 1 es un trastorno metabólico con un modo de herencia autosómico recesivo. La enfermedad es causada por una deficiencia de fumarylacetoacetate hidrolasa (FAH), la última enzima en la ruta de degradación de la tirosina. La tirosinemia hereditaria tipo 1 se manifiesta en forma aguda o crónica. [18] [14] Sin embargo, los síntomas pueden aparecer en mutaciones heterocigotas en el gen FAH como se documenta en el caso de un niño estadounidense de 12 años con tirosinemia crónica tipo 1. [19] Específicamente, los alelos maternos para el codón 234 exhiben esta mutación que cambia un triptófano a una glicina. Esto posiblemente sugiere mutaciones sin sentido de HT1 que también inhiben la actividad enzimática. [18] Esto también se atribuye a la agrupación observada entre los sitios activos de residuos de aminoácidos 230 y 250 entre cientos de otras mutaciones en el gen FAH. [17] Actualmente, la correlación del gen FAH con HT1 no asocia el fenotipo clínico con el genotipo. [18] [15] [16]
Síntomas
El posible síntoma de la enfermedad es el desarrollo de tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT1). [15] Causada por la falta de fumarylacetoacetate hidrolasa (FAH), la última enzima de la vía catabólica de la tirosina, la HT 1 se hereda como una enfermedad autosómica recesiva rara con una prevalencia en Europa de 1: 50000. [15] [18] Sin embargo, , en partes aisladas de las provincias de Quebec, la frecuencia puede ser tan alta como 1: 2000 con una tasa de portadores de 1:20 posiblemente debido a una sola mutación fundadora. [5] [17] La deficiencia de FAH conduce a una acumulación de metabolitos alquilantes que causan daño al hígado. El trastorno se presenta como un fenotipo leve agudo, crónico o intermedio. La forma aguda se manifiesta dentro del primer semestre y se caracteriza por insuficiencia hepática, daño renal y posiblemente la muerte en el primer año de vida. [20] La forma crónica tiene una edad de aparición de más de un año después del nacimiento; [21] El raquitismo y la enfermedad hepática progresiva a menudo conducen al desarrollo de carcinoma hepatocelular. [18] Otros síntomas pueden incluir lesión tubular renal, necrosis hepática, debilidad episódica, convulsiones. También se citan el síndrome de Fanconi renal y las crisis porfíricas, además del daño hepático y renal. [18]
Tratamiento
Actualmente, no existe cura para la tirosinemia tipo 1. Las personas diagnosticadas necesitan una restricción dietética especial durante toda la vida de los aminoácidos, fenilalanina y tirosina. [22] [23] Las personas afectadas también pueden ser tratadas con un medicamento aprobado por la FDA llamado nitisinona. El tratamiento recomendado debe comenzar lo antes posible cuando se diagnostica la afección. El ensayo de inhibición bacteriana, como la prueba de Guthrie, puede detectar en los recién nacidos [21] la deficiencia de FAH además de un aumento de los niveles de fenilalanina. [23] [24] Otros métodos de diagnóstico incluyen mediciones con fragmentación por espectrometría de masas en tándem. Algunas personas requieren un trasplante de hígado si la enfermedad hepática progresa a un desarrollo avanzado antes de comenzar el tratamiento dietético.
Estructura
Se ha establecido previamente un genotipo completo de FAH. [10] Todas las posibles bandas muestran dos mutaciones deletéreas. Se ha analizado el efecto de estas mutaciones para la mayoría de las anomalías en el ARNm de FAH. La identificación de los defectos genéticos en ambos alelos permite un análisis inicial de genotipo-fenotipo para pacientes con HT 1 crónica, subaguda y aguda. El gen FAH se encuentra en la región del cromosoma 15q25.1 y contiene 14 exones . Codifica una proteína de 46 kDa de altura. [8] Se han descubierto múltiples isoformas de la proteína que surgieron de empalmes alternativos . El gen se expresa principalmente en el hígado y el riñón.
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre tirosinemia tipo 1, deficiencia de FAH, tirosinemia hepatorrenal, tirosinemia hereditaria tipo I, deficiencia de fumarylacetoacetasa, deficiencia de fumarylacetoacetate hidrolasa
- fumarylacetoacetase en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)