Las gangliosidosis GM2 son un grupo de tres trastornos genéticos relacionados que resultan de una deficiencia de la enzima beta-hexosaminidasa . Esta enzima cataliza la biodegradación de derivados de ácidos grasos conocidos como gangliósidos . [1] Las enfermedades son más conocidas por sus nombres individuales: enfermedad de Tay-Sachs , variante AB y enfermedad de Sandhoff .
Gangliosidosis GM2 | |
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Especialidad | Endocrinología |
La beta-hexosaminidasa es una enzima hidrolítica vital, que se encuentra en los lisosomas , que descompone los lípidos. Cuando la beta-hexosaminidasa ya no funciona correctamente, los lípidos se acumulan en el tejido nervioso del cerebro y causan problemas. Los gangliósidos se producen y biodegradan rápidamente en la vida temprana a medida que se desarrolla el cerebro. Excepto en algunas formas raras de inicio tardío, las gangliosidosis GM2 son fatales. [1]
Los tres trastornos son poco frecuentes en la población general. La enfermedad de Tay-Sachs se ha hecho famosa como modelo de salud pública porque se descubrió y desarrolló una prueba de ensayo enzimático para TSD a fines de la década de 1960 y principios de la de 1970, que proporcionó una de las primeras herramientas de "detección masiva" en genética médica. Se convirtió en un modelo de investigación y salud pública para comprender y prevenir todos los trastornos genéticos autosómicos. [2] [3]
La enfermedad de Tay-Sachs, la variante AB y la enfermedad de Sandhoff podrían haberse definido fácilmente juntas como una sola enfermedad, porque los tres trastornos están asociados con la falla de la misma vía metabólica y tienen el mismo resultado. La clasificación y el nombre de muchos trastornos genéticos reflejan la historia, porque la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron por primera vez en función de la bioquímica y la fisiopatología antes de que estuviera disponible el diagnóstico genético. Sin embargo, las tres gangliosidosis GM2 se descubrieron y nombraron por separado. Cada uno representa un punto de falla molecular distinto en una subunidad que se requiere para la activación de la enzima.
Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético autosómico recesivo poco común que causa un deterioro progresivo de las células nerviosas y de las capacidades mentales y físicas que comienza alrededor de los seis meses de edad y generalmente resulta en la muerte a los cuatro años. Es la más común de las gangliosidosis GM2. La enfermedad ocurre cuando se acumulan cantidades dañinas de gangliósidos de la membrana celular en las células nerviosas del cerebro, lo que eventualmente conduce a la muerte prematura de las células. [4]
Enfermedad de Sandhoff
La enfermedad de Sandhoff es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que causa la destrucción progresiva de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La enfermedad es el resultado de mutaciones en el cromosoma 5 del gen HEXB, fundamental para las enzimas lisosomales beta-N-acetilhexosaminidasa A y B. La enfermedad de Sandhoff es clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs. La forma más común, la enfermedad de Sandhoff infantil, suele ser mortal en la primera infancia. [5]
Variante AB
La gangliosidosis GM2, variante AB es un trastorno metabólico autosómico recesivo poco común que causa la destrucción progresiva de las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Las mutaciones en el gen GM2A causan la variante AB. El gen GM2A proporciona instrucciones para producir una proteína llamada activador GM2. Esta proteína es un cofactor necesario para el funcionamiento normal de la beta-hexosaminidasa A. La enfermedad suele ser mortal en la primera infancia. [6]
Tratamiento
No existen terapias autorizadas para el tratamiento de la gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff). [7] El estándar actual de atención para la enfermedad de gangliosidosis GM2 se limita a la atención de apoyo y tiene como objetivo proporcionar una nutrición e hidratación adecuadas. [8]
Esta atención de apoyo puede mejorar sustancialmente la calidad de vida de las personas afectadas por GM2. El equipo terapéutico puede incluir especialistas en neurología , neumología , gastroenterología , psiquiatra , ortopedia , nutrición , fisioterapia y terapia ocupacional .
N-acetil-leucina
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado que se administra por vía oral y que IntraBio Inc (Oxford, Reino Unido) está desarrollando como un tratamiento novedoso para múltiples trastornos neurológicos comunes y raros. [9]
La N-acetil-leucina ha recibido varias designaciones de fármaco huérfano de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) [10] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [11] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de varios enfermedades genéticas, incluida la gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff). La FDA de EE. UU. Ha otorgado a IntraBio una designación de enfermedad pediátrica rara para N-acetil-leucina para el tratamiento de la gangliosidosis GM2. [12]
Los estudios de uso compasivo en pacientes de Tay-Sachs y Sandhoff han demostrado los efectos clínicos positivos del tratamiento con N-acetil-leucina para la gangliosidosis GM2 [13]. Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado, con un buen perfil de seguridad.
En 2019 comenzó un ensayo clínico multinacional que investiga la N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff) [14]. El reclutamiento está en curso.
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-Acetil-L-Leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C [15] y Ataxia-Telangiectasia . [16] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen demencia con cuerpos de Lewy , [17] esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de piernas inquietas , esclerosis múltiple y migraña . [18]
Ver también
- GM2 (gangliósido)
Referencias
- ↑ a b Mahuran DJ (8 de octubre de 1999). "Consecuencias bioquímicas de las mutaciones que provocan las gangliosidosis GM2" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1455 (2-3): 105-138. doi : 10.1016 / S0925-4439 (99) 00074-5 . PMID 10571007 .
- ^ O'Brien JS, Okada S, Chen A, Fillerup DL (1970). "Enfermedad de Tay-Sachs. Detección de heterocigotos y homocigotos por ensayo de hexaminidasa sérica". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 283 (1): 15-20. doi : 10.1056 / NEJM197007022830104 . PMID 4986776 .
- ^ Kaback MM (2001). "Detección y prevención en la enfermedad de Tay-Sachs: orígenes, actualización e impacto". Avances en Genética . 44 : 253–65. doi : 10.1016 / S0065-2660 (01) 44084-3 . ISBN 978-0-12-017644-1. PMID 11596988 .
- ^ "Biomarcador de gangliosidosis: BioGM1 / BioGM2 (BioGM1 / GM2) (BioGM1 / BioGM2)" . Archivo ClinicalTrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH de EE. UU . Consultado el 2 de mayo de 2021 .
- ^ "Enfermedad de Sandhoff" . Medline Plus . Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH de EE. UU . Consultado el 2 de mayo de 2021 .
- ^ Bley, Annette E. (noviembre de 2011). "Historia natural de la gangliosidosis infantil GM2" . Pediatría . 128 (5): e1233 – e1241. doi : 10.1542 / peds.2011-0078 . PMC 3208966 . PMID 22025593 .
- ^ Patterson, Marc C. (1 de enero de 2013), Dulac, Olivier; Lassonde, Maryse; Sarnat, Harvey B. (eds.), "Capítulo 174 - Gangliosidosis" , Handbook of Clinical Neurology , Pediatric Neurology Part III, Elsevier, 113 , págs. 1707-1708 , consultado el 1 de agosto de 2019
- ^ Kaback, Michael M .; Desnick, Robert J. (1993), Adam, Margaret P .; Ardinger, Holly H .; Pagon, Roberta A .; Wallace, Stephanie E. (eds.), "Hexosaminidase A Deficiency" , GeneReviews® , University of Washington, Seattle, PMID 20301397 , consultado el 1 de agosto de 2019
- ^ "IntraBio" . Archivado desde el original el 1 de agosto de 2019 . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "Buscar aprobaciones y designaciones de medicamentos huérfanos" . www.accessdata.fda.gov . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ Anónimo (2018-09-17). "EU / 3/17/1949" . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "IntraBio" . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "Tanganil en pacientes con tay-sachs y sandhoff" . De la mano de Tay-Sachs und Sandhoff | en Deutschland eV (en alemán) . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "N-acetil-L-leucina para la gangliosdisosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff)" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "N-acetil-L-leucina para la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC)" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "N-acetil-L-leucina para ataxia-telangiectasia" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ "IntraBio" . Consultado el 1 de agosto de 2019 .
- ^ Strupp, Michael; Bayer, Otmar; Feil, Katharina; Straube, Andreas (1 de febrero de 2019). "Tratamiento profiláctico de la migraña con y sin aura con acetil-dl-leucina: una serie de casos". Revista de Neurología . 266 (2): 525–529. doi : 10.1007 / s00415-018-9155-6 . ISSN 1432-1459 . PMID 30547273 . S2CID 56148131 .
enlaces externos
- Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre la deficiencia de hexosaminidasa A
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Recursos externos |
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