Canales iónicos de la proteína-gated G son una familia de transmembrana canales iónicos en las neuronas y la fibrilación miocitos que son cerradas directamente por las proteínas G .
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Resumen de mecanismos y función
Generalmente, los canales iónicos de la proteína-gated G son específicos canales iónicos localizados en la membrana plasmática de las células que se activan directamente por una familia de asociados proteínas . Los canales de iones permiten el movimiento selectivo de ciertos iones a través de la membrana plasmática de las células. Más específicamente, en las células nerviosas, junto con los transportadores de iones, son responsables de mantener el gradiente electroquímico a través de la célula.
Las proteínas G son una familia de proteínas intracelulares capaces de mediar en las vías de transducción de señales. Cada proteína G es un heterotrímero de tres subunidades: subunidades α, β y γ. La subunidad α (G α ) típicamente une la proteína G a una proteína receptora transmembrana conocida como receptor acoplado a proteína G , o GPCR . Esta proteína receptora tiene un gran dominio de unión extracelular que se unirá a sus respectivos ligandos (por ejemplo, neurotransmisores y hormonas). Una vez que el ligando se une a su receptor, se produce un cambio conformacional. Este cambio conformacional en la proteína G permite que G α se una a GTP. Esto conduce a otro cambio conformacional en la proteína G, lo que resulta en la separación del complejo βγ (G βγ ) de G α . [1] En este punto, tanto G α como G βγ están activos y pueden continuar la vía de transducción de señales. Las diferentes clases de receptores acoplados a proteína G tienen muchas funciones conocidas, incluidas las vías de transducción de señales de cAMP y fosfatidilinositol . [2] Una clase conocida como receptores metabotrópicos de glutamato juega un papel importante en la activación indirecta del canal iónico por las proteínas G. Estas vías son activadas por segundos mensajeros que inician cascadas de señales que involucran a varias proteínas que son importantes para la respuesta de la célula.
Los canales iónicos activados por proteína G están asociados con un tipo específico de receptor acoplado a proteína G. Estos canales iónicos son canales iónicos transmembrana con filtros de selectividad y un sitio de unión a la proteína G. Los GPCR asociados con los canales iónicos activados por la proteína G no participan en las vías de transducción de señales. Solo activan directamente estos canales iónicos utilizando proteínas efectoras o las propias subunidades de proteínas G (ver imagen). A diferencia de la mayoría de los efectores, no todos los canales iónicos activados por proteína G tienen su actividad mediada por G α de sus proteínas G correspondientes. Por ejemplo, la apertura de canales de K + (GIRK) rectificadores hacia adentro está mediada por la unión de G βγ . [3]
Los canales iónicos activados por la proteína G se encuentran principalmente en las neuronas del SNC y los miocitos auriculares , y afectan el flujo de potasio (K + ), calcio (Ca 2+ ), sodio (Na + ) y cloruro (Cl - ) a través de la membrana plasmática. . [4]
Tipos de canales iónicos activados por proteína G
Canales de potasio
Estructura
Se han identificado cuatro subunidades del canal de potasio rectificador interno ( GIRK ) reguladas por proteína G en mamíferos: GIRK1 , GIRK2 , GIRK3 y GIRK4 . Las subunidades GIRK se unen para formar canales iónicos GIRK. Estos canales iónicos, una vez activados, permiten el flujo de iones potasio (K + ) desde el espacio extracelular que rodea a la célula a través de la membrana plasmática y hacia el citoplasma . Cada canal consta de dominios que atraviesan la membrana plasmática, formando la región de poros selectiva de K + a través de la cual fluirán los iones de K + . [5] [6] Tanto los extremos N-como C-terminales de los canales GIRK están ubicados dentro del citoplasma. Estos dominios interactúan directamente con el complejo βγ de la proteína G, lo que lleva a la activación del canal de K + . . [7] Estos dominios en los extremos N-y C-terminales que interactúan con las proteínas G contienen ciertos residuos que son críticos para la activación adecuada del canal GIRK. En GIRK4, el residuo N-terminal es His-64 y el residuo C-terminal es Leu-268; en GIRK1 son His-57 y Leu-262, respectivamente. Las mutaciones en estos dominios conducen a la desensibilidad del canal al complejo βγ y, por lo tanto, reducen la activación del canal GIRK. [3]
Las cuatro subunidades GIRK son similares en un 80-90% en sus dominios transmembrana y de formación de poros, una característica responsable por las similitudes en sus estructuras y secuencias. GIRK2, GIRK3 y GIRK4 comparten una identidad general del 62% entre sí, mientras que GIRK1 solo comparte el 44% de identidad con los demás. [6] Debido a su similitud, las subunidades del canal GIRK pueden unirse fácilmente para formar heteromultímeros (una proteína con dos o más cadenas polipeptídicas diferentes). GIRK1, GIRK2 y GIRK3 muestran una distribución abundante y superpuesta en el sistema nervioso central (SNC), mientras que GIRK1 y GIRK4 se encuentran principalmente en el corazón. [4] GIRK1 se combina con GIRK2 en el SNC y GIRK4 en el atrio para formar heterotetrámeros; cada heterotetrámero final contiene dos subunidades GIRK1 y dos subunidades GIRK2 o GIRK4. Las subunidades GIRK2 también pueden formar homotetrámeros en el cerebro, mientras que las subunidades GIRK4 pueden formar homotetrámeros en el corazón. [7] No se ha demostrado que las subunidades GIRK1 puedan formar homotetrámeros funcionales. Aunque las subunidades GIRK3 se encuentran en el SNC, aún se desconoce su papel en la formación de canales iónicos funcionales. [4]
Subtipos y funciones respectivas
- GIRKs encontrados en el corazón
Un canal de potasio regulado por proteína G es el canal de potasio rectificador hacia adentro (IKACh) que se encuentra en el músculo cardíaco (específicamente, el nódulo sinoauricular y las aurículas ), [8] que contribuye a la regulación de la frecuencia cardíaca. [9] Estos canales dependen casi por completo de la activación de la proteína G, lo que los hace únicos en comparación con otros canales activados por la proteína G. [10] La activación de los canales IKACh comienza con la liberación de acetilcolina (ACh) del nervio vago [9] a las células marcapasos del corazón. [10] ACh se une a los receptores de acetilcolina muscarínicos M2, que interactúan con las proteínas G y promueven la disociación del G α subunidad y G βγ -complex. [11] IKACh se compone de dos subunidades de canal GIRK homólogas: GIRK1 y GIRK4. El complejo G βγ se une directa y específicamente al canal IKACh a través de interacciones con las subunidades GIRK1 y GIRK4. [12] Una vez que se activa el canal iónico, los iones K + salen de la célula y hacen que se hiperpolarice. [13] En su estado hiperpolarizado, la neurona no puede disparar potenciales de acción tan rápidamente, lo que ralentiza los latidos del corazón. [14]
- GIRKs encontrados en el cerebro
El canal de K + rectificador interno de la proteína G que se encuentra en el SNC es un heterotetrámero compuesto por subunidades GIRK1 y GIRK2 [4] y es responsable de mantener el potencial de membrana en reposo y la excitabilidad de la neurona. [9] Los estudios han demostrado que las mayores concentraciones de las subunidades GIRK1 y GIRK2 se encuentran en las áreas dendríticas de las neuronas en el SNC. [4] Estas áreas, que son a la vez extrasinápticas (exteriores a una sinapsis) y perisinápticas (cerca de una sinapsis), se correlacionan con la gran concentración de receptores GABA B en las mismas áreas. Una vez que los receptores GABA B son activados por sus ligandos, permiten la disociación de la proteína G en su subunidad α individual y en el complejo βγ para que a su vez pueda activar los canales de K + . Las proteínas G acoplan los canales de K + rectificadores internos a los receptores GABA B , y actúan como mediadores de una parte importante de la inhibición postsináptica de GABA. [4]
Además, se ha descubierto que las GIRK juegan un papel en un grupo de neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe dorsal , específicamente las asociadas con la hormona neuropéptida orexina . [15] Se ha demostrado que el receptor 5-HT1A , un receptor de serotonina y tipo de GPCR, está acoplado directamente con la subunidad α de una proteína G, mientras que el complejo βγ activa GIRK sin el uso de un segundo mensajero. La activación posterior del canal GIRK media la hiperpolarización de las neuronas de orexina, que regulan la liberación de muchos otros neurotransmisores, incluidas la noradrenalina y la acetilcolina . [15]
Canales de calcio
Estructura
Además del subconjunto de canales de potasio que son controlados directamente por las proteínas G, las proteínas G también pueden bloquear directamente ciertos canales de iones de calcio en las membranas celulares neuronales. Aunque los canales iónicos de membrana y la fosforilación de proteínas suelen verse afectados indirectamente por los receptores acoplados a proteínas G a través de proteínas efectoras (como la fosfolipasa C y la adenililciclasa ) y los segundos mensajeros (como el trifosfato de inositol , el diacilglicerol y el AMP cíclico ), las proteínas G pueden provocar un cortocircuito en el vía del segundo mensajero y compuerta los canales iónicos directamente. [16] Este desvío de las vías del segundo mensajero se observa en miocitos cardíacos de mamíferos y vesículas sarcolémicas asociadas en las que los canales de Ca 2+ pueden sobrevivir y funcionar en ausencia de cAMP, ATP o proteína cinasa C cuando están en presencia de la subunidad α activada de la proteína G. [17] Por ejemplo, G α , que es estimulante de la adenilil ciclasa, actúa sobre el canal de Ca 2+ directamente como un efector. Este cortocircuito delimita la membrana, lo que permite la activación directa de los canales de calcio por las proteínas G para producir efectos más rápidamente que la cascada de cAMP. [16] Esta compuerta directa también se ha encontrado en canales de Ca 2+ específicos en los túbulos T del corazón y del músculo esquelético. [18]
Función
Varios canales de calcio de alto umbral que se inactivan lentamente en las neuronas están regulados por proteínas G. [13] Se ha demostrado que la activación de las subunidades α de las proteínas G provoca el cierre rápido de los canales de Ca 2+ dependientes del voltaje , lo que provoca dificultades en la activación de los potenciales de acción. [1] Esta inhibición de los canales de calcio dependientes de voltaje por receptores acoplados a proteína G se ha demostrado en el ganglio de la raíz dorsal de un pollo entre otras líneas celulares. [13] Otros estudios han indicado funciones de las subunidades G α y G βγ en la inhibición de los canales de Ca 2+ . La investigación orientada a definir la participación de cada subunidad, sin embargo, no ha descubierto la especificidad o los mecanismos por los que se regulan los canales de Ca 2+ .
El canal iónico sensible al ácido ASIC1a es un canal de Ca 2+ dependiente de la proteína G específico . El receptor de acetilcolina muscarínico M1 corriente arriba se une a proteínas G q- clase G. Se demostró que el bloqueo de este canal con el agonista metioduro de oxotremorina inhibe las corrientes de ASIC1a. [19] También se ha demostrado que las corrientes de ASIC1a se inhiben en presencia de agentes oxidantes y se potencian en presencia de agentes reductores. Se encontró una disminución y un aumento en la acumulación de Ca 2+ intracelular inducida por ácido , respectivamente. [20]
Canales de sodio
Las mediciones de pinza de parche sugieren un papel directo de G α en la inhibición de la corriente rápida de Na + dentro de las células cardíacas. [21] Otros estudios han encontrado evidencia de una vía de segundo mensajero que puede controlar indirectamente estos canales. [22] No se ha definido con certeza si las proteínas G activan directa o indirectamente los canales iónicos de Na + .
Canales de cloruro
Se ha descubierto que la actividad de los canales de cloruro en las células epiteliales y cardíacas es dependiente de la proteína G. Sin embargo, aún no se ha identificado el canal cardíaco que se ha demostrado que está directamente controlado por la subunidad G α . Al igual que con Na + inhibición del canal, las vías de segundos mensajeros no se puede descartar en Cl - la activación del canal. [23]
Los estudios hechos en específico Cl - canales muestran diferentes funciones de activación de la proteína G. Se ha demostrado que las proteínas G activan directamente un tipo de Cl - canal en el músculo esquelético. [10] Otros estudios, en células CHO , han demostrado una gran conductancia Cl - canal para ser activado de forma diferencial por CTX- y proteínas G PTX-sensibles. [10] El papel de las proteínas G en la activación de los canales de Cl - es un área compleja de investigación que está en curso.
Importancia clínica e investigación en curso
Se ha demostrado que las mutaciones en proteínas G asociadas con canales iónicos activados por proteína G están involucradas en enfermedades como la epilepsia , enfermedades musculares, enfermedades neurológicas y dolor crónico, entre otras. [4]
La epilepsia, el dolor crónico y las drogas adictivas como la cocaína, los opioides, los cannabinoides y el etanol afectan la excitabilidad neuronal y la frecuencia cardíaca. Se ha demostrado que los canales GIRK están involucrados en la susceptibilidad a las convulsiones, la adicción a la cocaína y una mayor tolerancia al dolor por parte de los opioides, cannabinoides y etanol. [24] Esta conexión sugiere que los moduladores del canal GIRK pueden ser agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de estas afecciones. Los inhibidores del canal GIRK pueden servir para tratar las adicciones a la cocaína, los opioides, los cannabinoides y el etanol, mientras que los activadores del canal GIRK pueden servir para tratar los síntomas de abstinencia. [24]
Intoxicación alcohólica
Se ha demostrado que la intoxicación por alcohol está directamente relacionada con las acciones de los canales GIRK. Los canales GIRK tienen un bolsillo hidrofóbico que es capaz de unir etanol , el tipo de alcohol que se encuentra en las bebidas alcohólicas. [25] [26] Cuando el etanol actúa como agonista , los canales GIRK en el cerebro experimentan una apertura prolongada. Esto provoca una disminución de la actividad neuronal, cuyo resultado se manifiesta como síntomas de intoxicación por alcohol. El descubrimiento de la bolsa hidrófoba capaz de unir etanol es significativo en el campo de la farmacología clínica. Los agentes que pueden actuar como agonistas de este sitio de unión pueden ser potencialmente útiles en la creación de fármacos para el tratamiento de trastornos neurológicos como la epilepsia en la que la descarga neuronal supera los niveles normales. [26]
Cáncer de mama
Los estudios han demostrado que existe un vínculo entre los canales con subunidades GIRK1 y la vía del receptor beta-adrenérgico en las células de cáncer de mama responsables de la regulación del crecimiento de las células. Se ha descubierto que aproximadamente el 40% de los tejidos de cáncer de mama humano primario portan el ARNm que codifica las subunidades GIRK1. [27] Se ha demostrado que el tratamiento con alcohol del tejido del cáncer de mama provoca un mayor crecimiento de las células cancerosas. El mecanismo de esta actividad aún es objeto de investigación. [27]
Síndrome de Down
La regulación cardíaca alterada es común en adultos diagnosticados con síndrome de Down y puede estar relacionada con canales iónicos activados por proteína G. El gen KCNJ6 se encuentra en el cromosoma 21 y codifica la proteína de la subunidad de la proteína GIRK2-gated G K + canales. [28] Las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21, lo que resulta en una sobreexpresión de la subunidad GIRK2. Los estudios han encontrado que los ratones que sobreexpresan recombinante subunidades GIRK2 muestran respuestas alteradas a los fármacos que activan la proteína G-gated K + canales. Estas respuestas alteradas se limitaron al nodo y aurículas sinoauricular, tanto en las zonas que contienen muchas proteínas cerrada G K + canales. [28] Estos hallazgos podrían potencialmente conducir al desarrollo de medicamentos que pueden ayudar a regular el desequilibrio simpático-parasimpático cardíaco en adultos con síndrome de Down.
Fibrilación auricular crónica
La fibrilación auricular (ritmo cardíaco anormal) se asocia con una duración del potencial de acción más corta y se cree que se ve afectada por el canal de K + regulado por proteína G , I K, ACh . [29] El canal I K, ACh , cuando es activado por proteínas G, permite el flujo de K + a través de la membrana plasmática y fuera de la célula. Esta corriente hiperpolariza la célula, terminando así el potencial de acción. Se ha demostrado que en la fibrilación auricular crónica hay un aumento de esta corriente rectificadora hacia el interior debido a los canales I K, ACh constantemente activados . [29] El aumento de la corriente da como resultado una duración del potencial de acción más corta que se experimenta en la fibrilación auricular crónica y conduce a la posterior fibrilación del músculo cardíaco. El bloqueo de la actividad del canal I K, ACh podría ser un objetivo terapéutico en la fibrilación auricular y es un área en estudio.
El manejo del dolor
Se ha demostrado in vivo que los canales GIRK están implicados en la analgesia inducida por opioides y etanol. [30] Estos canales específicos han sido el objetivo de estudios recientes sobre la variación genética y la sensibilidad a los analgésicos opioides debido a su función en la analgesia inducida por opioides. Varios estudios han demostrado que cuando se prescriben opioides para tratar el dolor crónico, los canales GIRK son activados por ciertos GPCR, a saber, los receptores opioides, lo que conduce a la inhibición de la transmisión nociceptiva y, por lo tanto, funciona como alivio del dolor. [31] Además, los estudios han demostrado que las proteínas G, específicamente la subunidad alfa Gi , activan directamente los GIRK que se encontró que participan en la propagación de la analgesia inducida por morfina en las espinas inflamadas de los ratones. [32] La investigación relacionada con el manejo del dolor crónico continúa realizándose en este campo.
Ver también
- Proteína G
- Receptor acoplado a proteína G
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