Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I

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Condición médica

GSD Tipo I
Otros nombres	enfermedad de von Gierke
Símbolo de la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I
Pronunciación	/ ˈGlaɪkədʒən ˈstoʊrɪdʒ dɪˈziz /
Especialidad	Endocrinología , genética , hematología , inmunología
Complicaciones	Acidosis láctica , hiperlipidemia , hígado graso no alcohólico , adenoma hepatocelular , enfermedad inflamatoria intestinal
Duración	Toda la vida
Tipos	Tipo Ia, tipo Ib
Causas	Herencia autosómica recesiva
Método de diagnóstico	Pruebas genéticas , hipoglucemia , hepatomegalia Tipo Ib : neutropenia
Tratamiento	Maicena , dieta
Medicamento	Filgrastim
Frecuencia	1 de cada 100.000 nacidos vivos

La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I ( GSD I ) es una enfermedad hereditaria que hace que el hígado no pueda descomponer adecuadamente el glucógeno almacenado . Este deterioro interrumpe la capacidad del hígado para descomponer el glucógeno almacenado que es necesario para mantener niveles adecuados de azúcar en sangre . GSD I se divide en dos tipos principales, GSD Ia y GSD Ib, que difieren en causa, presentación y tratamiento. GSD Ia es causada por una deficiencia en la enzima glucosa-6-fosfatasa , mientras que GSD Ib es causada por una deficiencia en la enzima translocasa glucosa-6-fosfato . Desde la glucogenolisis es el principal metabólicamecanismo por el cual el hígado suministra glucosa al cuerpo durante los períodos de ayuno , ambas deficiencias causan niveles bajos de azúcar en sangre y, con el tiempo, almacenamiento excesivo de glucógeno en el hígado y (en algunos casos) en los riñones .

Los pacientes con GSD I típicamente se presentan con un hígado agrandado debido a la enfermedad del hígado graso no alcohólico como resultado de esta acumulación de glucógeno. ^[1] Otras funciones del hígado y los riñones están inicialmente intactas en GSD I, pero son susceptibles a una variedad de otros problemas. ^{[ vago ]} Sin el tratamiento adecuado, GSD I da lugar a niveles bajos de azúcar en sangre crónicos, que pueden resultar en alteraciones que incluyen niveles excesivos de ácido láctico y niveles anormalmente altos de lípidos en el torrente sanguíneo . La alimentación frecuente de almidón de maíz u otros carbohidratos es el tratamiento principal para todas las formas de GSD I.

GSD Ib también presenta neutropenia crónica debido a una disfunción en la producción de neutrófilos en la médula ósea . Esta inmunodeficiencia , si no se trata, hace que los pacientes con GSD Ib sean susceptibles a la infección. ^[2] El tratamiento principal para esta característica de GSD Ib es filgrastim ; sin embargo, los pacientes a menudo aún requieren tratamiento para infecciones frecuentes y un bazo agrandado crónicamente es un efecto secundario común. ^{[3] Los} pacientes con GSD Ib a menudo se presentan con enfermedad inflamatoria intestinal . ^[4]

Es la más común de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno . GSD I tiene una incidencia de aproximadamente 1 de cada 100.000 nacimientos en la población estadounidense y aproximadamente 1 de cada 20.000 nacimientos entre los judíos asquenazíes . ^[5] La enfermedad recibió su nombre del médico alemán Edgar von Gierke , quien la describió por primera vez en 1929. ^{[6] [7]}

Signos y síntomas

Las primeras investigaciones sobre GSD I identificaron numerosas manifestaciones clínicas que se pensaba erróneamente que eran características primarias del trastorno genético. Sin embargo, la investigación continua ha revelado que estas características clínicas son las consecuencias de solo una (en GSD Ia) o dos (en GSD Ib) anomalías fundamentales:

• deterioro de la capacidad del hígado para convertir el glucógeno almacenado en glucosa a través de la glucogenólisis ^[8]
• en GSD Ib, deterioro de la capacidad de los neutrófilos para absorber glucosa, lo que resulta en disfunción de los neutrófilos y neutropenia ^[9]

Estas anomalías fundamentales dan lugar a un pequeño número de manifestaciones clínicas primarias, que son las características consideradas en el diagnóstico de GSD I:

• Nivel bajo de azúcar en sangre (hipoglucemia), debido a un deterioro de la degradación del glucógeno (glucogenólisis) que provoca una glucemia en ayunas insuficiente ^[10]
• hepatomegalia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico , debido a un deterioro de la glucogenólisis que provoca la acumulación de glucógeno en el hígado ^[1]
• en GSD Ib, mayor riesgo de infección, debido a neutropenia y disfunción de neutrófilos ^[2]

Las personas afectadas suelen presentar manifestaciones clínicas secundarias, vinculadas a una o más de las manifestaciones clínicas primarias:

• Niveles altos de ácido úrico en la sangre y riesgo concomitante de gota o daño renal, causado por niveles bajos de insulina sérica en hipoglucemia prolongada.
• Niveles altos de ácido láctico en la sangre , que en casos extremos conducen a acidosis láctica , causada por una hipoglucemia prolongada ^[10]
• adenomas hepáticos que se desarrollan en la edad adulta ^[11] y riesgo concomitante de anemia , ^{[12] que se} sospecha que son causados ​​por una desregulación de la glucosa en sangre en presencia de enfermedad del hígado graso no alcohólico
• en GSD Ib, enfermedad inflamatoria intestinal y riesgo concomitante de anemia , ^[12] causada por la disfunción de los neutrófilos y exacerbada por el aumento de la ingesta de carbohidratos necesaria para prevenir la hipoglucemia ^[2]

Además, existen varias manifestaciones clínicas que a menudo resultan del tratamiento de las manifestaciones clínicas primarias:

• hipertrofia pancreática , debido a un aumento de la ingesta de carbohidratos que provoca un compromiso frecuente de la respuesta a la insulina ^[13]
• en GSD Ib, esplenomegalia , debido al uso prolongado de filgrastim para tratar la neutropenia que causa el secuestro de factores sanguíneos en el bazo ^[3]
• en GSD Ib, puede ocurrir un número anormalmente bajo de plaquetas en la sangre , debido al uso prolongado de filgrastim que causa el secuestro de plaquetas en el bazo ^[14]
• en GSD Ib, anemia , debido al uso prolongado de filgrastim que causa el secuestro de hemoglobina en el bazo, potencialmente exacerbado por una enfermedad intestinal inflamatoria no controlada ^[15]

Hipoglucemia

El bajo nivel de azúcar en sangre (hipoglucemia) es el síntoma clínico principal común a GSD Ia y GSD Ib y, con mayor frecuencia, impulsa el diagnóstico inicial de la enfermedad. Durante el desarrollo fetal en el útero , la glucosa materna transferida a través de la placenta previene la hipoglucemia . Sin embargo, después del nacimiento, la incapacidad de mantener la glucosa en sangre a partir del glucógeno almacenado en el hígado causa hipoglucemia medible en no más de 1 a 2 horas después de las comidas. Sin un tratamiento dietético adecuado después del nacimiento, la hipoglucemia prolongada a menudo conduce a una acidosis láctica repentina que puede inducir dificultad respiratoria primaria en el período neonatal, así como cetoacidosis . ^{[cita requerida ]}

Las manifestaciones neurológicas de la hipoglucemia son menos graves en GSD I que en otros casos. En lugar de hipoglucemia aguda, los pacientes con GSD I experimentan hipoglucemia leve persistente. La menor probabilidad de manifestaciones neurológicas se debe a la habituación del cerebro a una hipoglucemia leve. Dado el nivel reducido de glucosa en sangre, el cerebro se adapta al uso de combustibles alternativos como el lactato . Estas adaptaciones metabólicas graduales durante la infancia hacen que síntomas graves, como pérdida del conocimiento o convulsiones, sean poco frecuentes antes del diagnóstico. ^{[ cita requerida ]}

En las primeras semanas de vida, los bebés no diagnosticados con GSD I toleran la hipoglucemia persistente y la acidosis láctica compensada entre comidas sin síntomas. Sin una alimentación constante de carbohidratos, los niveles de glucosa en sangre de los bebés generalmente miden entre 25 y 50 mg / dL (1.4 a 2.8 mmol / L). Después de semanas o meses sin tratamiento con carbohidratos orales consistentes, los bebés progresarán para mostrar síntomas claros de hipoglucemia y acidosis láctica. Los bebés pueden presentar palidez, humedad, irritabilidad, dificultad respiratoria e incapacidad para dormir toda la noche incluso en el segundo año de vida. El retraso en el desarrollo no es un efecto intrínseco de GSD I, pero es común si el diagnóstico no se realiza en la primera infancia. ^{[ cita requerida ]}

Genética

La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

GSD I se hereda de forma autosómica recesiva . Las personas con una copia del gen defectuoso son portadoras de la enfermedad y no presentan síntomas. Al igual que con otras enfermedades autosómicas recesivas, cada niño nacido de dos portadores de la enfermedad tiene un 25% de posibilidades de heredar ambas copias del gen defectuoso y manifestar la enfermedad. Se puede asumir que los padres no afectados de un niño con GSD I son portadores. El diagnóstico prenatal se ha realizado mediante biopsia de hígado fetal entre las 18 y 22 semanas de gestación, pero no se ha propuesto ningún tratamiento fetal. El diagnóstico prenatal es posible con ADN fetal obtenido por muestreo de vellosidades coriónicas cuando se sabe que un feto está en riesgo. ^{[cita requerida ]}

Las formas más comunes de GSD I se denominan GSD Ia y GSD Ib, la primera representa más del 80% de los casos diagnosticados y la segunda menos del 20%. Se han descrito algunas formas más raras.

• GSD Ia es el resultado de mutaciones de G6PC , el gen de la glucosa-6-fosfatasa, ^[16] ubicado en el cromosoma 17q 21. ^[17]
• GSD Ib resulta de mutaciones del gen para SLC37A4 o "G6PT1", el transportador de glucosa-6-fosfato. ^{[17] [18]}
• GSD Ic es el resultado de mutaciones de SLC17A3 o SLC37A4 . ^[19]

La glucosa-6-fosfatasa es una enzima ubicada en la membrana interna del retículo endoplásmico . La unidad catalítica está asociada con una proteína de unión a calcio y tres proteínas de transporte (T1, T2, T3) que facilitan el movimiento de glucosa-6-fosfato (G6P), fosfato y glucosa (respectivamente) hacia adentro y hacia afuera de la enzima.

Fisiopatología

Equilibrio normal de carbohidratos y mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre.

El glucógeno en el hígado y (en menor grado) los riñones sirve como una forma de glucosa almacenada y rápidamente accesible, de modo que el nivel de glucosa en sangre se puede mantener entre las comidas. Durante aproximadamente 3 horas después de una comida que contiene carbohidratos, los niveles altos de insulina hacen que las células del hígado tomen glucosa de la sangre, la conviertan en glucosa-6-fosfato (G6P) con la enzima glucoquinasa y agreguen las moléculas de G6P a los extremos. de cadenas de glucógeno (síntesis de glucógeno). El exceso de G6P también se deriva a la producción de triglicéridos y se exporta para su almacenamiento en el tejido adiposo en forma de grasa .

Cuando se completa la digestión de una comida, los niveles de insulina descienden y los sistemas enzimáticos de las células del hígado comienzan a eliminar las moléculas de glucosa de las cadenas de glucógeno en forma de G6P. Este proceso se denomina glucogenólisis . La G6P permanece dentro de la célula hepática a menos que el fosfato sea escindido por la glucosa-6-fosfatasa. Esta reacción de desfosforilación produce glucosa libre y PO libre.4 aniones . Las moléculas de glucosa libre se pueden transportar desde las células del hígado a la sangre para mantener un suministro adecuado de glucosa al cerebro y otros órganos del cuerpo. La glucogenólisis puede suplir las necesidades de glucosa de un cuerpo adulto durante 12 a 18 horas.

Cuando el ayuno continúa durante más de unas pocas horas, la disminución de los niveles de insulina permite el catabolismo de las proteínas musculares y los triglicéridos del tejido adiposo. Los productos de estos procesos son aminoácidos (principalmente alanina ), ácidos grasos libres y ácido láctico . Los ácidos grasos libres de los triglicéridos se convierten en cetonas y acetil-CoA . Los aminoácidos y el ácido láctico se utilizan para sintetizar nueva G6P en las células del hígado mediante el proceso de gluconeogénesis . El último paso de la gluconeogénesis normal, como el último paso de la glucogenólisis, es la desfosforilación de G6P por glucosa-6-fosfatasa para liberar glucosa y PO
₄.

Por lo tanto, la glucosa-6-fosfatasa media el paso final y clave en los dos procesos principales de producción de glucosa durante el ayuno. El efecto se amplifica porque los niveles elevados de glucosa-6-fosfato resultantes inhiben los pasos clave anteriores tanto en la glucogenólisis como en la gluconeogénesis.

Fisiopatología

Los principales efectos metabólicos de la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa son hipoglucemia , acidosis láctica , hipertrigliceridemia e hiperuricemia .

Mapa de efectos en GSDIa de glucosa-6-fosfatasa no funcional.

La hipoglucemia de GSD I se denomina "en ayunas" o "posabsorción", por lo general aproximadamente 4 horas después de la digestión completa de una comida. Esta incapacidad para mantener niveles adecuados de glucosa en sangre durante el ayuno se debe al deterioro combinado de la glucogenólisis y la gluconeogénesis. La hipoglucemia en ayunas es a menudo el problema más importante en la EAG I y, por lo general, el problema que conduce al diagnóstico. La hipoglucemia crónica produce adaptaciones metabólicas secundarias, que incluyen niveles crónicamente bajos de insulina y niveles altos de glucagón y cortisol .

La acidosis láctica surge por alteración de la gluconeogénesis. El ácido láctico se genera tanto en el hígado como en el músculo y es oxidado por NAD ⁺ a ácido pirúvico y luego convertido a través de la vía gluconeogénica en G6P. La acumulación de G6P inhibe la conversión de lactato en piruvato. El nivel de ácido láctico aumenta durante el ayuno a medida que desciende la glucosa. En las personas con GSD I, es posible que no vuelva completamente a la normalidad incluso cuando se restablecen los niveles normales de glucosa.

La hipertrigliceridemia resultante de la producción amplificada de triglicéridos es otro efecto indirecto de la gluconeogénesis alterada, amplificada por niveles crónicamente bajos de insulina. Durante el ayuno, se altera la conversión normal de triglicéridos en ácidos grasos libres, cetonas y, en última instancia, acetil-CoA. Los niveles de triglicéridos en GSD I pueden alcanzar varias veces lo normal y servir como índice clínico de "control metabólico".

La hiperuricemia es el resultado de una combinación de aumento de la generación y disminución de la excreción de ácido úrico , que se genera cuando se metabolizan cantidades aumentadas de G6P a través de la vía de las pentosas fosfato . También es un subproducto de la degradación de las purinas . El ácido úrico compite con el ácido láctico y otros ácidos orgánicos por la excreción renal en la orina. En GSD I, el aumento de la disponibilidad de G6P para la vía de las pentosas fosfato, el aumento de las tasas de catabolismo y la disminución de la excreción urinaria debido a los altos niveles de ácido láctico se combinan para producir niveles de ácido úrico varias veces superiores a los normales. Aunque la hiperuricemia es asintomática durante años, el daño renal y articular se acumula gradualmente.

Acidosis láctica y lactato elevada

Se observan niveles altos de ácido láctico en la sangre en todas las personas con GSD I, debido a la gluconeogénesis alterada . Las elevaciones de la línea de base generalmente oscilan entre 4 y 10 mol / mL, lo que no causará ningún impacto clínico. Sin embargo, durante y después de un episodio de hipoglucemia, los niveles de lactato se elevarán abruptamente hasta superar los 15 mol / ml, el umbral para la acidosis láctica . Los síntomas de la acidosis láctica incluyen vómitos e hiperpnea., los cuales pueden exacerbar la hipoglucemia en el contexto de GSD I. En casos de acidosis láctica aguda, los pacientes necesitan atención de emergencia para estabilizar el oxígeno en sangre y restaurar la glucosa en sangre. La identificación adecuada de la acidosis láctica en niños no diagnosticados presenta un desafío, ya que los primeros síntomas suelen ser vómitos y deshidratación, los cuales imitan infecciones infantiles como gastroenteritis o neumonía . Además, estas dos infecciones comunes pueden precipitar una hipoglucemia más grave en niños no diagnosticados, lo que dificulta el diagnóstico de la causa subyacente.

A medida que persiste el nivel elevado de lactato, el ácido úrico, los cetoácidos y los ácidos grasos libres aumentan aún más la brecha aniónica . En adultos y niños, las altas concentraciones de lactato provocan importantes molestias en los músculos. Esta incomodidad es una forma amplificada de la sensación de ardor que un corredor puede sentir en el cuádriceps después de correr, que es causada por una breve acumulación de ácido láctico. El control adecuado de la hipoglucemia en GSD I elimina por completo la posibilidad de acidosis láctica.

Uratos elevados y complicaciones

Los niveles altos de ácido úrico a menudo se presentan como consecuencia del ácido láctico elevado en pacientes con GSD I. Cuando los niveles de lactato están elevados, el ácido láctico de la sangre compite por el mismo mecanismo de transporte tubular renal que el urato, lo que limita la velocidad a la que los riñones pueden eliminar el urato a la orina. Si está presente, el aumento del catabolismo de las purinas es un factor contribuyente adicional. Los niveles de ácido úrico de 6 a 12 mg / dl (530 a 1060 umol / L) son comunes entre los pacientes con GSD I, si la enfermedad no se trata adecuadamente. En algunas personas afectadas, el uso del medicamento alopurinol es necesario para reducir los niveles de urato en sangre. Las consecuencias de la hiperuricemia entre los pacientes con GSD I incluyen el desarrollo de cálculos renales.y la acumulación de cristales de ácido úrico en las articulaciones, que provocan enfermedad renal y gota , respectivamente.

Hiperlipidemia y efectos plasmáticos

Los triglicéridos elevados en GSD I son el resultado de niveles bajos de insulina sérica en pacientes con hipoglucemia prolongada frecuente. También puede deberse a la acumulación intracelular de glucosa-6-fosfato con derivación secundaria al piruvato , que se convierte en acetil-CoA , que se transporta al citosol donde se produce la síntesis de ácidos grasos y colesterol . Los triglicéridos por encima del rango de 3,4 mmol / L (300 mg / dL) pueden producir lipemia visible e incluso una pseudohiponatremia leve debido a una fracción acuosa reducida del plasma sanguíneo . En GSD I, colesteroles típicamente sólo levemente elevado en comparación con otros lípidos .

Hepatomegalia

Hepatomegalia con agrandamiento del hígado visible en forma de cruz roja y que se extiende hacia abajo.

El deterioro de la capacidad del hígado para realizar la gluconeogénesis conduce a una hepatomegalia clínicamente aparente . Sin este proceso, el cuerpo no puede liberar glucógeno del hígado y convertirlo en glucosa en sangre, lo que lleva a una acumulación de glucógeno almacenado en el hígado. La hepatomegalia por acumulación de glucógeno almacenado en el hígado se considera una forma de enfermedad del hígado graso no alcohólico . Los pacientes con GSD I presentan cierto grado de hepatomegalia a lo largo de la vida, pero la gravedad a menudo se relaciona con el consumo excesivo de carbohidratos en la dieta . Es posible reducir la masa del hígado, ya que la mayoría de los pacientes retienen la función hepática residual que permite la liberación del glucógeno almacenado. a un ritmo limitado.

Los pacientes con GSD I a menudo presentan hepatomegalia desde el momento del nacimiento. En el desarrollo fetal, la glucosa materna transferida al feto previene la hipoglucemia, pero el almacenamiento de glucosa como glucógeno en el hígado conduce a la hepatomegalia. No hay evidencia de que esta hepatomegalia presente algún riesgo para el desarrollo fetal adecuado.

La hepatomegalia en GSD tipo I generalmente ocurre sin agrandamiento simpático del bazo. Los pacientes con GSD Ib pueden presentar esplenomegalia, pero esto está relacionado con el uso de filgrastim para tratar la neutropenia en este subtipo, no la hepatomegalia comórbida. La hepatomegalia persistirá hasta cierto punto durante toda la vida, a menudo haciendo que el abdomen sobresalga y, en casos graves, puede palparse en el ombligo o debajo de él . En la enfermedad del hígado graso no alcohólico relacionada con GSD, la función hepática generalmente se conserva, y las enzimas hepáticas y la bilirrubina permanecen dentro del rango normal. Sin embargo, la función hepática puede verse afectada por otras complicaciones hepáticas en la edad adulta, incluido el desarrollo de adenomas hepáticos .

Adenomas hepáticos

La etiología específica de los adenomas hepáticos en GSD I sigue siendo desconocida, a pesar de la investigación en curso. El paciente típico con GSD I que presenta al menos un adenoma es un adulto, aunque se han observado lesiones en pacientes de hasta catorce años. Los adenomas, compuestos por neoplasias heterogéneas, pueden ocurrir individualmente o en múltiples. Las estimaciones sobre la tasa de conversión de un adenoma hepatocelular en carcinoma hepatocelular en GSD I van desde 0% a 11%, con la última cifra que representa la investigación más reciente. Una razón para la estimación creciente es la población creciente de pacientes con GSD I que sobreviven hasta la edad adulta, cuando se desarrollan la mayoría de los adenomas.

Los estándares de tratamiento dictan la observación regular del hígado mediante resonancia magnética o tomografía computarizada para monitorear anomalías estructurales. Los adenomas hepáticos pueden identificarse erróneamente como hiperplasia nodular focal en las imágenes de diagnóstico, aunque esta afección es rara. Sin embargo, los adenomas hepáticos en GSD I involucran de manera única el depósito hialino difuso de Mallory , que por lo demás se observa comúnmente en la hiperplasia nodular focal. A diferencia de los adenomas hepáticos comunes relacionados con la anticoncepción oral, la hemorragia en pacientes con GSD I es rara.

Si bien la razón de la alta prevalencia de adenomas en GSD I no está clara, la investigación desde la década de 1970 ha implicado al glucagón sérico como un impulsor potencial. En estudios, los pacientes que se sometieron a un régimen dietético para mantener el nivel de azúcar en sangre en un rango normal de 72 a 108 mg / dL (4.0 a 6.0 mmol / L) han mostrado una menor probabilidad de desarrollar adenomas. Además, los pacientes con glucosa en sangre bien controlada han experimentado una reducción constante en el tamaño y el número de adenomas hepáticos, lo que sugiere que los adenomas pueden ser causados ​​por desequilibrios de agentes hepatotrópicos como la insulina sérica y especialmente el glucagón sérico en el hígado. ^[20]

Osteopenia

Los pacientes con GSD I a menudo desarrollarán osteopenia . Se desconoce la etiología específica de la densidad mineral ósea baja en la EAG, aunque está fuertemente asociada con un control metabólico deficiente. La osteopenia puede ser causada directamente por hipoglucemia o las secuelas endocrinas y metabólicas resultantes. Se ha demostrado sistemáticamente que las mejoras en el control metabólico previenen o revierten la osteopenia clínicamente relevante en pacientes con GSD I. ^[21] En los casos en que la osteopenia progresa con la edad, la densidad mineral ósea en las costillas suele ser más grave que en las vértebras. ^[22]En algunos casos, la puntuación T de la densidad mineral ósea caerá por debajo de -2,5, lo que indica osteoporosis. Existe alguna evidencia de que la osteopenia puede estar relacionada con anomalías renales asociadas en GSD I, particularmente hiperfiltración glomular. ^[23] La condición también parece responder a los suplementos de calcio. En muchos casos, la densidad mineral ósea puede aumentar y volver al rango normal con un control metabólico adecuado y suplementos de calcio solo, revirtiendo la osteopenia.

Efectos renales

Los riñones suelen estar agrandados entre un 10 y un 20% con el glucógeno almacenado. En adultos con GSD I, el daño glomerular crónico similar a la nefropatía diabética puede provocar insuficiencia renal . GSD I puede presentar diversas complicaciones renales. Las anomalías tubulares renales relacionadas con la hiperlactatemia se observan temprano en la vida, probablemente porque es más probable que ocurra una acidosis láctica prolongada en la niñez. Esto a menudo se presentará como síndrome de Fanconi.con múltiples alteraciones de la reabsorción tubular renal, incluida la acidosis tubular con pérdida de bicarbonato y fosfato. Estas anomalías tubulares en GSD I generalmente se detectan y controlan mediante calcio urinario. A largo plazo, estos trastornos pueden exacerbar la nefropatía por ácido úrico, de lo contrario provocada por hiperlactatemia. En la adolescencia y más allá, la enfermedad glomerular puede desarrollarse de forma independiente, presentándose inicialmente como hiperfiltración glomerular indicada por eGFR urinario elevado.

Esplenomegalia

El agrandamiento del bazo (esplenomegalia) es común en GSD I y tiene dos causas principales. En GSD Ia, la esplenomegalia puede ser causada por una relación entre el hígado y el bazo que hace que crezca o se encoja para igualar el tamaño relativo del otro, en un grado menor. En GSD Ib, es un efecto secundario del uso de filgrastim para tratar la neutropenia.

Efectos intestinales

La afectación intestinal puede causar malabsorción leve con heces grasosas ( esteatorrea ), pero generalmente no requiere tratamiento.

Riesgo de infección

La neutropenia es una característica distintiva de GSD Ib, ausente en GSD Ia. La causa microbiológica de la neutropenia en GSD Ib no se comprende bien. En términos generales, el problema surge de un metabolismo celular comprometido en los neutrófilos, lo que resulta en una apoptosis acelerada de los neutrófilos. La neutropenia en GSD se caracteriza tanto por una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos como por una disminución de la función de los neutrófilos. Los neutrófilos utilizan una vía metabólica específica de G6P que depende de la presencia de G6Pase-β o G6PT para mantener la homeostasis energética dentro de la célula. La ausencia de G6PT en GSD Ib limita esta vía, lo que provoca estrés en el retículo endoplásmico , estrés oxidativo dentro del neutrófilo, lo que desencadena una apoptosis prematura. ^[24] Factor estimulante de colonias de granulocitos(G-CSF), disponible como filgrastim , puede reducir el riesgo de infección. En algunos casos, el G-CSF formulado como pegfilgrastim , vendido bajo el nombre comercial Neulasta, puede usarse como una alternativa de acción lenta, requiriendo dosis menos frecuentes.

Trombocitopenia y problemas de coagulación sanguínea.

La agregación plaquetaria alterada es una consecuencia poco común de la hipoglucemia crónica, que se observa en pacientes con GSD I. La investigación ha demostrado una función plaquetaria disminuida, caracterizada por una disminución del consumo de protrombina , reacciones de agregación anormales, tiempo de hemorragia prolongado y baja adhesividad plaquetaria. La gravedad de la disfunción plaquetaria se correlaciona típicamente con el estado clínico, y los casos más graves se correlacionan con acidosis láctica y lipidemia grave. ^[25] Puede causar hemorragia clínicamente significativa, especialmente epistaxis.. Además, los pacientes con GSD I pueden presentar trombocitopenia como consecuencia de la esplenomegalia. En el contexto de la esplenomegalia, se pueden secuestrar varios factores hematológicos en los tejidos del bazo a medida que la sangre se filtra a través del órgano. Esto puede disminuir los niveles de plaquetas disponibles en el torrente sanguíneo, provocando trombocitopenia .

Efectos de desarrollo

El retraso en el desarrollo es un efecto secundario potencial de la hipoglucemia crónica o recurrente, pero al menos teóricamente se puede prevenir. Las células musculares y neuronales normales no expresan glucosa-6-fosfatasa y, por lo tanto, no se ven afectadas directamente por GSD I. Sin embargo, sin el tratamiento adecuado de la hipoglucemia, el retraso del crecimiento suele deberse a niveles crónicamente bajos de insulina, acidosis persistente, elevación crónica de las hormonas catabólicas e insuficiencia calórica (o malabsorción ). Los retrasos en el desarrollo más dramáticos son a menudo la causa de episodios graves (no solo persistentes) de hipoglucemia.

Diagnóstico

Varios problemas diferentes pueden llevar al diagnóstico, generalmente a los dos años de edad:

• convulsiones u otras manifestaciones de hipoglucemia grave en ayunas
• hepatomegalia con protuberancia abdominal
• hiperventilación y dificultad respiratoria aparente debido a la acidosis metabólica
• Episodios de vómitos debidos a acidosis metabólica, a menudo precipitados por una enfermedad menor y acompañados de hipoglucemia.

Una vez que se sospecha el diagnóstico, la multiplicidad de características clínicas y de laboratorio suele constituir un caso circunstancial fuerte. Si la hepatomegalia, la hipoglucemia en ayunas y el crecimiento deficiente se acompañan de acidosis láctica, hiperuricemia, hipertrigliceridemia y agrandamiento de los riñones por ecografía, el diagnóstico más probable de GSD I es. La lista de diagnóstico diferencial incluye glucogenosis tipos III y VI, deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa y algunas otras afecciones (página 5) ^{[ cita requerida ]} , pero es probable que ninguna produzca todas las características de GSD I.

El siguiente paso suele ser un ayuno cuidadosamente supervisado. La hipoglucemia a menudo ocurre dentro de las seis horas. Una muestra de sangre crítica obtenida en el momento de la hipoglucemia generalmente revela una acidosis metabólica leve, altos niveles de ácidos grasos libres y beta-hidroxibutirato, niveles muy bajos de insulina y niveles altos de glucagón, cortisol y hormona del crecimiento. La administración de glucagón intramuscular o intravenoso (0,25 a 1 mg, según la edad) o epinefrina produce un pequeño aumento de azúcar en sangre.

El diagnóstico se confirma definitivamente mediante biopsia hepática con microscopía electrónica y ensayo de actividad de glucosa-6-fosfatasa en el tejido y / o pruebas de genes específicos, disponibles en los últimos años.

Tratamiento

El objetivo principal del tratamiento es la prevención de la hipoglucemia y los trastornos metabólicos secundarios mediante la ingesta frecuente de alimentos con alto contenido de glucosa o almidón (que se digiere fácilmente en glucosa). Para compensar la incapacidad del hígado para proporcionar azúcar, la cantidad total de carbohidratos en la dieta debe aproximarse a la tasa de producción de glucosa de 24 horas. La dieta debe contener aproximadamente 65 a 70% de carbohidratos, 10 a 15% de proteínas y 20 a 25% de grasas. Al menos un tercio de los carbohidratos se deben suministrar durante la noche, de modo que un niño pequeño no pase más de 3 a 4 horas sin ingesta de carbohidratos. Una vez que se hace un diagnóstico, la prioridad en el tratamiento de GSD I es mantener una glucosa en sangre adecuada. Los pacientes intentan mantener un nivel de glucosa en sangre por encima del límite de 72 mg / dL (4,0 mmol / L) para la hipoglucemia.Los pacientes con GSD Ib tienen una prioridad de tratamiento adicional relacionada con la neutropenia. El manejo adecuado de la glucosa en sangre en GSD I es fundamental para evitar los efectos más graves de niveles altos deácido láctico y ácido úrico en la sangre y el desarrollo de adenomas hepáticos .

En los últimos 30 años, se han utilizado dos métodos para lograr este objetivo en niños pequeños: (1) infusión gástrica nocturna continua de glucosa o almidón; y (2) alimentación nocturna de almidón de maíz crudo. Una fórmula elemental, polímero de glucosa y / o almidón de maíz se pueden infundir de forma continua durante la noche a una velocidad que suministre 0,5 a 0,6 g / kg / h de glucosa para un lactante o 0,3 a 0,4 para un niño mayor. Este método requiere una sonda nasogástrica o de gastrostomía y una bomba. Se ha producido una muerte súbita por hipoglucemia debido a un mal funcionamiento o desconexión, y ahora se prefiere la alimentación periódica de almidón de maíz a la infusión continua.

La maicena es una forma económica de proporcionar glucosa digerida gradualmente. Una cucharada contiene casi 9 g de carbohidratos (36 calorías). Aunque es más seguro, menos costoso y no requiere equipo, este método requiere que los padres se levanten cada 3 a 4 horas para administrar la maicena. Un requerimiento típico para un niño pequeño es 1,6 g / kg cada 4 horas.

El tratamiento a largo plazo debe eliminar los síntomas de hipoglucemia y mantener un crecimiento normal. El tratamiento debe lograr niveles normales de glucosa, ácido láctico y electrolitos, y solo elevaciones leves de ácido úrico y triglicéridos.

Evitación de otros azúcares

Se debe minimizar la ingesta de carbohidratos que deben convertirse en G6P para ser utilizados (por ejemplo, galactosa y fructosa ). Aunque hay fórmulas elementales disponibles para bebés, muchos alimentos contienen fructosa o galactosa en forma de sacarosa o lactosa . La adherencia se convierte en un tema de tratamiento polémico después de la infancia.

Otras medidas terapéuticas

La elevación persistente del ácido úrico por encima de 6,5 mg / dl justifica el tratamiento con alopurinol para prevenir el depósito de ácido úrico en los riñones y las articulaciones.

Debido al potencial de deterioro de la función plaquetaria, se debe verificar la capacidad de coagulación y normalizar el estado metabólico antes de la cirugía. El tiempo de sangrado se puede normalizar con 1 a 2 días de carga de glucosa y mejorar con ddavp. Durante la cirugía, los líquidos intravenosos deben contener dextrosa al 10% y no lactato.

Un paciente con GSD, tipo 1b fue tratado con un trasplante de hígado en el UCSF Medical Center en 1993 que resultó en la resolución de los episodios de hipoglucemia y la necesidad de que el paciente se mantuviera alejado de las fuentes naturales de azúcar. Otros pacientes también se han sometido a este procedimiento con resultados positivos. Aunque un trasplante de hígado resultó en la resolución de la hipoglucemia, sin embargo, no resolvió la neutropenia crónica y el riesgo de infección entre los pacientes.

Tratamiento de episodios de acidosis metabólica aguda

El problema agudo más importante en la infancia es la vulnerabilidad a episodios de acidosis metabólica precipitados por enfermedades leves. Si una enfermedad con vómitos persiste más de 2 a 4 horas, el niño debe ser examinado y evaluado para detectar deshidratación, acidosis e hipoglucemia. Si se están desarrollando, se deben administrar líquidos por vía intravenosa a un ritmo superior al de mantenimiento. Para la acidosis leve, un líquido eficaz es dextrosa al 10% en ½ solución salina normal con 20 mEq / l de KCl, pero si la acidosis es grave, 75 a 100 mEq / l de NaHCO
₃ y 20 mEq / l de acetato de K se pueden sustituir por NaCl y KCl.

Control metabólico

El control metabólico a menudo disminuye durante y después de la pubertad, como resultado de que un paciente supera su plan de tratamiento dietético. ^[26]

Pronóstico

Sin un tratamiento metabólico adecuado, los pacientes con GSD I han muerto en la infancia o la niñez de una hipoglucemia y acidosis abrumadoras. Los que sobrevivieron sufrieron un retraso en el crecimiento físico y un retraso en la pubertad debido a los niveles crónicamente bajos de insulina. La discapacidad intelectual resultante de una hipoglucemia grave recurrente se considera prevenible con el tratamiento adecuado.

Las complicaciones hepáticas han sido graves en algunos pacientes. Los adenomas del hígado pueden desarrollarse en la segunda década o más tarde, con una pequeña posibilidad de transformación maligna posterior en hepatoma o carcinomas hepáticos (detectables mediante cribado de alfa-fetoproteína). Varios niños con complicaciones hepáticas avanzadas han mejorado después del trasplante de hígado.

Otros problemas informados en adolescentes y adultos con GSD I han incluido gota hiperuricémica , pancreatitis e insuficiencia renal crónica . A pesar de la hiperlipidemia , las complicaciones ateroscleróticas son infrecuentes.

Con el diagnóstico antes de que ocurra un daño grave, la pronta reversión de los episodios acidóticos y el tratamiento adecuado a largo plazo, la mayoría de los niños estarán sanos. Con excepciones y calificaciones, la salud y la esperanza de vida de los adultos también pueden ser bastante buenas, aunque la falta de un tratamiento eficaz antes de mediados de la década de 1970 significa que la información sobre la eficacia a largo plazo es limitada.

Epidemiología

En los Estados Unidos, la EAG I tiene una incidencia de aproximadamente 1 de cada 50 000 ^[27] a 100 000 ^[28] nacimientos. Actualmente, ninguna de las glucogenosis se detecta mediante un cribado neonatal estándar o ampliado .

La enfermedad es más común en personas de ascendencia judía asquenazí , mexicana, china y japonesa. ^[29]

Referencias

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Otras lecturas

• Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I

enlaces externos

• Medios relacionados con la enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I en Wikimedia Commons

Clasificación	D ICD - 10 : E74.0 ICD - 9-CM : 271,0 OMIM : 232200 232240 DeCS : D005953 Enfermedades DB : 5284
Recursos externos	MedlinePlus : 000338 eMedicine : ped / 2416 GeneReviews : Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I