En enzimología , una lactoilglutatión liasa ( EC 4.4.1.5 ) (también conocida como glioxalasa I ) es una enzima que cataliza la isomerización de aductos hemitioacetales, que se forman en una reacción espontánea entre un grupo glutatiónilo y aldehídos como el metilglioxal . [1]
lactoilglutatión liasa | ||||||||
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![]() Diagrama de cinta de la glioxalasa I humana con sus iones catalíticos de zinc mostrados como dos esferas púrpuras. Un inhibidor, S-hexil glutatión , se muestra como un modelo de llenado de espacio ; las esferas verdes, rojas, azules y amarillas corresponden a carbono , oxígeno , nitrógeno y azufre
átomos , respectivamente. | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 4.4.1.5 | |||||||
No CAS. | 9033-12-9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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- glutatión + metilglioxal aducto hemitioacetal (R) -S-lactoilglutatión
La glioxalasa I deriva su nombre de su catálisis del primer paso en el sistema glioxalasa , un sistema crítico de desintoxicación de dos pasos para el metilglioxal . El metilglioxal se produce de forma natural como un subproducto de la bioquímica normal, pero es muy tóxico debido a sus reacciones químicas con proteínas , ácidos nucleicos y otros componentes celulares. El segundo paso de desintoxicación, en el que (R) -S-lactoilglutatión se divide en glutatión y D-lactato, se lleva a cabo mediante glioxalasa II , una hidrolasa . De manera inusual, estas reacciones llevadas a cabo por el sistema de glioxalasa no oxida el glutatión, que generalmente actúa como una coenzima redox . Aunque la aldosa reductasa también puede desintoxicar el metilglioxal, el sistema de glioxalasa es más eficiente y parece ser la más importante de estas vías. La glioxalasa I es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos para tratar las infecciones por algunos protozoos parásitos y el cáncer . Se han identificado varios inhibidores de la glioxalasa I, como el S- (N-hidroxi-N-metilcarbamoil) glutatión.
La glioxalasa I se clasifica como una liasa carbono-azufre aunque, estrictamente hablando, la enzima no forma ni rompe un enlace carbono-azufre. Más bien, la enzima desplaza dos átomos de hidrógeno de un átomo de carbono del metilglioxal al átomo de carbono adyacente. En efecto, la reacción es una reacción redox intramolecular ; un carbono se oxida mientras que el otro se reduce. El mecanismo procede restando y luego agregando protones , formando un intermedio enodiolado, en lugar de transferir hidruros . Inusualmente para una metaloproteína , esta enzima muestra actividad con varios metales diferentes. La glioxalasa I también es inusual porque es estereoespecífica en la segunda mitad de su mecanismo, pero no en la primera mitad. Estructuralmente, la enzima es un dímero de dominio intercambiado en muchas especies, aunque las dos subunidades se han fusionado en un monómero en la levadura , a través de la duplicación de genes .
Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es (R) -S-lactoilglutatión metilglioxal-liasa (formadora de glutatión isomerizante) ; otros nombres incluyen methylglyoxalase , aldoketomutase , mutasa cetona-aldehído , y (R) -S-lactoylglutathione metilglioxal-liasa (isomerización) . En algunos casos, el resto de glutatión puede ser suministrado por tripanotiona , el análogo del glutatión en protozoos parásitos como los tripanosomas . El gen humano de esta enzima se llama GLO1 .
Gene
GLO1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | GLO1 , GLOD1, GLYI, HEL-S-74, glioxalasa I | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 138750 MGI : 95742 HomoloGene : 4880 GeneCards : GLO1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 38,68 - 38,7 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La lactoilglutatión liasa en humanos está codificada por el gen GLO1 . [5] [6] [7]
Estructura
Se han resuelto varias estructuras de glioxalasa I. Se han publicado cuatro estructuras de la forma humana, con códigos de acceso PDB 1BH5 , 1FRO , 1QIN y 1QIP . Se han publicado cinco estructuras de la forma de Escherichia coli , con los códigos de acceso 1FA5 , 1FA6 , 1FA7 , 1FA8 y 1F9Z . Finalmente, se ha resuelto una estructura de la versión específica de tripanotiona de Leishmania major , 2C21 . En todos estos casos, la estructura cuaternaria de la unidad biológica es un dímero de dominio intercambiado, en el que el sitio activo y la estructura secundaria de la hoja beta de 8 hebras se forman a partir de ambas subunidades. Sin embargo, en levaduras como Saccharomyces cerevisiae , las dos subunidades se han fusionado en un solo monómero de doble tamaño, a través de la duplicación de genes . Cada mitad del dímero estructural es un emparedado de 3-4 hélices alfa en ambos lados de una hoja beta antiparalela de 8 hebras; la interfaz del dímero se compone en gran parte de la reunión cara a cara de las dos hojas beta.
Las estructuras terciarias y cuaternarias de la glioxalasa I son similares a las de varios otros tipos de proteínas. Por ejemplo, la glioxalasa I se parece a varias proteínas que permiten a las bacterias resistir a los antibióticos como la fosfomicina , la bleomicina y la mitomicina . Asimismo, las enzimas no relacionadas metilmalonil-CoA epimerasa , 3-desmetilubiquinona-9 3-O-metiltransferasa y numerosas dioxigenasas como bifenil-2,3-diol 1,2-dioxigenasa , catecol 2,3-dioxigenasa , 3,4-dihidroxifenilacetato La 2,3-dioxigenasa y la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa se parecen todas a la glioxalasa I. Finalmente, muchas proteínas de función desconocida o incierta también se parecen a la glioxalasa I, como At5g48480 de la planta Arabidopsis thaliana .
El sitio activo tiene cuatro regiones principales.
Función
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/f/fd/Pyruvaldehyde.svg/120px-Pyruvaldehyde.svg.png)
La principal función fisiológica de la glioxalasa I es la desintoxicación del metilglioxal , un 2-oxoaldehído reactivo que es citostático a bajas concentraciones [8] y citotóxico a concentraciones milimolares. [9] El metilglioxal es un subproducto de la bioquímica normal que es un carcinógeno, un mutágeno [10] y puede dañar químicamente varios componentes de la célula, como proteínas y ácidos nucleicos. [9] [11] El metilglioxal se forma espontáneamente a partir de fosfato de dihidroxiacetona, enzimáticamente por triosafosfato isomerasa y metilglioxal sintasa, como también en el catabolismo de la treonina . [12]
Para minimizar la cantidad de metilglioxal tóxico y otros 2-oxoaldehídos reactivos, se ha desarrollado el sistema glioxalasa . El metilglioxal reacciona espontáneamente con glutatión reducido (o su equivalente, tripanotiona ), [13] ) formando un hemitioacetal. El sistema de glioxalasa convierte dichos compuestos en D- lactato y restaura el glutatión. [12] En esta conversión, los dos carbonilos del 2-oxoaldehído se oxidan y reducen, respectivamente, oxidando el aldehído a un ácido carboxílico y reduciendo el grupo acetal a un alcohol. El sistema de glioxalasa evolucionó muy temprano en la historia de la vida y se encuentra casi universalmente a través de formas de vida.
El sistema de la glioxalasa consta de dos enzimas, la glioxalasa I y la glioxalasa II . La primera enzima, descrita aquí, reordena el hemitioacetal formado naturalmente por el ataque del glutatión sobre el metilglioxal en el producto. La glioxalasa II hidroliza el producto para volver a formar el glutatión y producir D- lactato . Por tanto, el glutatión actúa de forma inusual como coenzima y sólo se requiere en cantidades catalíticas (es decir, muy pequeñas); normalmente, el glutatión actúa en cambio como un par redox en las reacciones de oxidación-reducción.
También se ha sugerido que el sistema glioxalasa desempeña un papel en la regulación del crecimiento celular [14] y en el ensamblaje de microtúbulos . [15]
Propiedades
La glioxalasa I requiere iones metálicos unidos para la catálisis. [16] La enzima humana [17] y sus contrapartes en la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) [18] y Pseudomonas putida [19] utilizan zinc divalente , Zn 2+ . Por el contrario, las versiones procariotas a menudo usan un ión de níquel . La glioxalasa que encontré en parásitos tripanosomales eucariotas como Leishmania major y Trypanosoma cruzi también puede usar níquel para la actividad, [13] posiblemente reflejando una adquisición de su gen GLO1 por transferencia genética horizontal . [20]
Una propiedad de la glioxalasa I es su falta de especificidad por el ion metálico catalítico. La mayoría de las enzimas se unen a un tipo particular de metal y su actividad catalítica depende de que se hayan unido a ese metal. Por ejemplo, las oxidorreductasas a menudo usan un ión metálico específico como hierro , manganeso o cobre y no funcionarán si se reemplaza su ión metálico preferido, debido a las diferencias en el potencial redox ; por tanto, la superóxido dismutasa ferrosa no puede funcionar si su hierro catalítico se reemplaza por manganeso y viceversa. Por el contrario, aunque la glioxalasa I humana prefiere usar zinc divalente, puede funcionar con muchos otros metales divalentes, incluidos magnesio , manganeso , cobalto , níquel e incluso calcio . [21] sin embargo, la enzima está inactiva con el catión ferroso. [22] De manera similar, aunque la glioxalasa procariota I prefiere el níquel, puede funcionar con cobalto, manganeso y cadmio ; sin embargo, la enzima es inerte con el zinc unido, debido a un cambio en la geometría de coordinación de octaédrica a trigonal bipiramidal . [13] Los estudios estructurales y computacionales han revelado que el metal se une a los dos carbonil oxígenos del resto metilglioxal en dos de sus sitios de coordinación, estabilizando el intermedio aniónico enodiolato.
Otra propiedad inusual de la glioxalasa I es su estereoespecificidad inconsistente. El primer paso de su mecanismo de reacción (la abstracción del protón de C 1 y la posterior protonación de O 2 ) no es estereoespecífico y funciona igualmente bien independientemente de la quiralidad inicial en C 1 en el sustrato hemitioacetal. El intermedio de enodiolato resultante es aquiral, pero el segundo paso del mecanismo de reacción (la abstracción de un protón de O 1 y la posterior protonación de C 2 ) es definitivamente estereoespecífico, produciendo solo la forma ( S ) de D-lactoilglutatión. Se cree que esto es el resultado de los dos glutamatos unidos de manera opuesta al ión metálico; cualquiera de los dos puede realizar el primer paso, pero solo uno puede realizar el segundo. La razón de esta asimetría aún no está completamente determinada.
Mecanismo de reacción
La molécula de metilglioxal consta de dos grupos carbonilo flanqueados por un átomo de hidrógeno y un grupo metilo . En la discusión a continuación, estos dos carbonilos de carbonilo se denotarán como C1 y C2, respectivamente. Tanto en el sustrato hemitioacetal como en el producto (R) -S-lactoilglutatión, el resto glutatión está unido al grupo carbonilo C1.
El mecanismo básico de la glioxalasa I es el siguiente. El sustrato hemitioacetal se forma cuando una molécula de glutatión , probablemente en su forma de tiolato reactivo , ataca el carbonilo C1 del metilglioxal o un compuesto relacionado, haciendo que ese carbono sea tetravalente. Esta reacción ocurre espontáneamente en la célula, sin la participación de la enzima. Este hemitioacetal se une luego a la enzima, que desplaza un hidrógeno de C1 a C2. El carbonilo C2 se reduce a una forma de alcohol tetravalente mediante la adición de dos protones, mientras que el carbonilo C1 se restaura al perder un hidrógeno mientras se conserva su enlace con el resto de glutatión.
Un estudio computacional, combinado con los datos experimentales disponibles, sugiere el siguiente mecanismo de resolución atómica para la glioxalasa I. [23] En el sitio activo, el metal catalítico adopta una geometría de coordinación octaédrica y, en ausencia de sustrato, une dos aguas, dos glutamatos opuestos , una histidina y otra cadena lateral, normalmente otra histidina o glutamatos . Cuando el sustrato entra en el sitio activo, las dos aguas se derraman y los dos carbonil oxígenos del sustrato se unen directamente al ión metálico. Los dos glutamatos opuestos suman y restan protones de C1 y C2 y sus respectivos oxígenos, O1 y O2. La primera mitad de la reacción transfiere un protón de C1 a O2, mientras que la segunda mitad transfiere un protón de O1 a C2. La primera reacción puede ser llevada a cabo por cualquiera de los glutamatos opuestos, dependiendo de la quiralidad inicial de C1 en el sustrato hemitioacetal; sin embargo, la segunda mitad es estereoespecífica y la realiza solo uno de los glutamatos opuestos.
Vale la pena señalar que el primer mecanismo teóricamente confirmado para el sustrato R de la glioxalasa se publicó recientemente. [24]
El mecanismo catalítico de la glioxalasa se ha estudiado mediante la teoría funcional de la densidad, simulaciones de dinámica molecular y métodos híbridos QM / MM. La razón de la especificidad especial de la enzima (acepta ambos enantiómeros de su sustrato quiral pero los convierte en el mismo enantiómero del producto) es la mayor basicidad y flexibilidad de uno de los glutamatos del sitio activo (Glu172). [25] [26] [27]
Transferencia de protones frente a hidruro
Originalmente se creía que la glioxalasa I operaba mediante la transferencia de un hidruro , que es un protón rodeado por dos electrones (H - ). [28] En esto, se pensó que se parecía al mecanismo de reacción clásico de Cannizzaro , en el que el ataque de un hidroxilato sobre un aldehído lo convierte en un anión alcohol tetravalente; este anión dona sus hidrógenos a un segundo aldehído, formando un ácido carboxílico y un alcohol. (En efecto, dos aldehídos idénticos se reducen y oxidan entre sí, dejando el mismo estado de oxidación neta).
En la glioxalasa I, dicho mecanismo de transferencia de hidruro funcionaría de la siguiente manera. El ataque de la glutatión dejaría un O cargada - y el hidrógeno aldehído unido a C 1 . Si el oxígeno del carbonilo de C 2 puede asegurar un hidrógeno de una cadena lateral ácida obligada de la enzima, formando un alcohol, entonces el hidrógeno de C 1 podría deslizarse simultáneamente con sus electrones sobre C 2 (la transferencia de hidruro). Al mismo tiempo, el electrón extra en el oxígeno de C 1 podría reformar el doble enlace del carbonilo, dando así el producto final.
En la década de 1970 se propuso un mecanismo alternativo (y finalmente correcto) que utiliza la transferencia de protones (H + ). [29] En este mecanismo, una cadena lateral básica de la enzima extrae el protón aldehído de C 1 ; al mismo tiempo, se añade un protón al oxígeno de C 2 , formando así un enodiol . El eno significa que se ha formado un doble enlace entre C 2 y C 1 , a partir de los electrones dejados por la abstracción del protón aldehído; el diol se refiere al hecho de que se han elaborado dos alcoholes a partir de los dos grupos carbonilo iniciales. En este mecanismo, el intermedio forma el producto agregando otro protón a C 2 .
Se esperaba que los protones del solvente contribuirían a formar el producto a partir del enodiol intermedio del mecanismo de transferencia de protones y cuando tales contribuciones no se observaron en agua tritiada , 3 H 1 O, se favoreció el mecanismo de transferencia de hidruro. Sin embargo, no se pudo descartar una hipótesis alternativa, que el sitio activo de la enzima estaba profundamente enterrado lejos del agua, y finalmente se demostró que era correcta. Los primeros indicios llegaron cuando las temperaturas cada vez mayores mostraron una incorporación cada vez mayor de tritio, lo que es consistente con la transferencia de protones e inesperado por la transferencia de hidruro. La evidencia contundente puede con estudios del efecto del isótopo de hidrógeno-deuterio en sustratos fluorados en el grupo metilo y deuterados en el aldehído. El fluoruro es un buen grupo saliente; el mecanismo de transferencia de hidruro predice una menor eliminación de iones fluoruro con la muestra deuterada, mientras que el mecanismo de transferencia de protones predice más . Los experimentos con tres tipos de glioxalasa I (formas de levadura, rata y ratón) apoyaron el mecanismo de transferencia de protones en todos los casos. [30] Este mecanismo se observó finalmente en las estructuras cristalinas de la glioxalasa I.
Significación clínica
Comportamiento
La expresión de Glo1 se correlaciona con diferencias en el comportamiento similar a la ansiedad en ratones [31] [32] , así como con el comportamiento en la prueba de suspensión de la cola , que es sensible a los fármacos antidepresivos ; [33] sin embargo, la dirección de estos efectos no siempre ha sido consistente, lo que ha generado escepticismo. [34] Las diferencias en la expresión de Glo1 en ratones parecen ser causadas por una variante del número de copias que es común entre las cepas endogámicas de ratones. [35] Se ha propuesto que los efectos conductuales de Glo1 se deben a la actividad de su principal sustrato metilglioxal en GABA A receptores . [36] Se ha demostrado que un inhibidor de molécula pequeña de la glioxalasa I tiene propiedades ansiolíticas, lo que identifica otra posible indicación de inhibidores de la glioxalasa I. [36]
Como objetivo de las drogas
La glioxalasa I es un objetivo para el desarrollo de fármacos contra bacterias, protozoos (especialmente Trypanosoma cruzi y Leishmania ) y cáncer humano. [37] Se han desarrollado numerosos inhibidores, la mayoría de los cuales comparten el grupo glutatión . Entre la familia de inhibidores que se une más estrechamente a la enzima humana se encuentran los derivados de S - ( N -aril- N -hidroxicarbamoil) glutatión, más notablemente el derivado p -bromofenilo, que tiene una constante de disociación de 14 nM. [38] Se cree que el análogo más cercano del estado de transición es S - ( N -hidroxi- N - p- yodofenilcarbamoil) glutatión; la estructura cristalina de este compuesto unido a la enzima humana se ha resuelto con una resolución de 2 Å (código de acceso PDB 1QIN ). [39]
Los experimentos sugieren que el metilglioxal es preferentemente tóxico para las células en proliferación, como las del cáncer. [40]
Investigaciones recientes demuestran que la expresión de GLO1 está regulada al alza en varios tumores malignos humanos, incluido el melanoma metastásico. [41] [42]
Referencias
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enlaces externos
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9CPU0 (Lactoilglutatión liasa de ratón) en PDBe-KB .